Psichofarmakologija

Monoaminų neurotransmisija

Monoaminų neurotransmiteriai – tai neurotransmiteriai ir neuromoduliatoriai turintys vieną amino grandinę prijungtą prie aromatinio žiedo.  Visi MNA yra sintetinami iš aromatinių amino rūgščių fenilalanino, tirozino ir triptofano.

Monoaminai:  katecholaminai – dopaminas, norepinefrinas, epinefrinas; histaminas; seratoninas; melatoninas.

Neurotransmiteriai – cheminės medžiagos atpažįstamos kaip cheminiai pernešėjai ar neurotransmiteriai. Klasikinių neurotransmiterių kriterijai:

1. Sintetinami neurone
2. Yra presinaptinėse terminalėse ir ir išskiriami pakankamais kiekiais, kad sukeltųtam tikrą efektąant recepsinio neurono.
3. Taikomi egzogeniškai ( kaip vaistai) pakankamomis koncentracijomis atitinka endogeniškai išskiriamą neurotransmiterį.
4. Egzistuoja specifinis mechanizmas, kaip pašalinti iš sinapsinio plyšio (jų veikimo vietos).

Dopaminas – sintetinamas iš tirozino, tirozinhidroksilazės ir DOPA dekarboksilazės pagalba. Ardomas MAO ir KOMT. DA receptoriai – keletas farmakologinių subtipų ir molekulinių izofromų, labiausiai ištyrinėti D2, jie stimuliuojami dopamino agonistų gydant Parkinsono ligą ir blokuojami gydant psichozę. Aprašomi keturi keliai: nigrostriatinis; mezolimbinis – dalyvauja malonių pojūčių, euforijos, haliucinacijų ir kliedesių atsiradime; mezokortikinis – dalyvauja reguliuojant pozityvius ir negatyvius psichozės simptomus; interoinfundibulinis – reguliuoja prolaktino sekreciją. DA vienas svarbiausių neurotr., apima kognityvinę ir emocinę sferas, plačiai išsidėstę smegenyse. Dopaminerginė ŠF hipotezė išlieka atuali ir šiai dienai, tačiau įtraukiama daugiau receptorių, mediatorių. Anskčiau vyravo nuomonė, kad yra vienas neuronas, vienas neurotransmiteris, dabar bent du, dažnai grupuojasi neurotransmiterisi ir neuropeptidas, veikia kaip kotransporteriai. Neurotransmit. tarpusavyje sąveikauj, pvz seraton. Gali inhibuoti dopamino išskyrimą per aksoaksoninę jungtį.

Norepinefrinas – noradreninerginiai neuronai kyla locus ceruleus, išsidėstę po beveik visas smegenų struktūras, labai svarbus vaidmuo reguliuojant nuotaikos simptomus, psichikos ligų simptomus. Noradrenalinas reguliuoja organizmo budrumą, lemia kognityvines funkcijas, adaptacijos reakcijas, o jo perteklius sukelia maniją.  Atsiradus TCA – inhibuoja noradrenalino atgalinį įsiurbimą, didna kiekį stimuliuojantį postsinapsinius receptorius.

Seratoninas  sintetinamas iš amino rūgšties triptofano, triptofanas transportojamas į serotoninerginį neuroną, gaminasi  5HTP ir tt. Serotoninas yra skaidomas MAO.  Pagrindiniai serotonino keliai penki, išsidėstymas neuronų platus, kaip pagrindinis moduliatorius įtrauktas į nuotaikos sutrikimų, psichozės formavimąsi.  Serotoninas mažina agresyvumą, nerimą, reguliuoja lytinę elgseną, miego ciklus, slopina jautrumą skausmui, vadinamas geros nuotaikos mediatoriumi. Receptoriai yra keturių diedesnių grupių.

AD veikia per taką einantį nuo vidurio smegenų siūlės iki prefrontalinės žievės, kiti keliai einantys iki prefrontalinės žievės gali veikti kognityvines funkcijas. Vaistų poveikis į obsesinį kompulsinį sutrikimą gali būti paaiškinamas per veikimą į serotinino kelią einantį nuo vidurio smegenų iki pamato mazgų- šis kelias teoriškai pasižymi poveikiu į judesius. Kelias nuo vidurio smegenų iki limbinės žievės – emocijų, panikos, nerimo, atminties sutrikimų formavimesi. Kelias nuo vidurio smegenų iki hipotalamus veikia apetitą. Kiti ser smegenų centrai kamiene atsakingi už seratonino poveikį į būdravimą.

GABA erginė sistema pasižymi inhibuojamu poveikiu, daug anksiolitinių preparatų (pvz. Diazepamas) veikia kaip gaba agonistai. Susidaro kompleksas GABA su BZd ir jono kanalėliu.  Nutrūkus ilgajam traktui globus palidus praranda slopinimą ir veikia „laisvai“ – sukelia choreoforminius judesius Huntingtono chorėja.

Glutamato sistema yra aktyvuojanti amino rūgštis, gaminama žievės piramidinių ląstelių ir hipokampus, manoma, kad dalyvauja formuojhantis psichozės reiškiniams.  Perdirginimas sukelia degeneraciją.

Amino rūgštys kaip neurotransmiteriai. Neuropeptidai.

Be klasikinių neurotransmiterių gaminamų sinapsėje egzistuota peptidai kaip neurotransmiteriai (tai jau baltymai ir gaminami neurono kūne, ne sinapsėje).  Tai medžiagos kurios reguliuoja ir atmintį ir nuotaikos svyravimus ir imuninę organizmo sistemą, svorį… Neuropeptidai gali būti grupuojami į 10 pošeimių.

Endorfinai – endogeniniai opioidiniai polipeptidai gaminami konkorėžinėje liaukoje ir hipotalamuse išskiriami susijaudinimo, orgazmo metu, kaip ir opiatai sukelia analgeziją ir geros saviajutos jausmą, veikia kaip natūralios karščiavimą slopinančios medžiagos. Enkefalinas atsakingas už skausmo jutimą ir nocicepsiją, jų yra dvi formos su leucinu ir metioninu. Nucleus arcuatus gamina daug neuropeptidų iš jų endorfinai, enkefalinai, neuropeptidas Y, neurotensinas, galaninas, somatosatinas- jie išskiriami centraliai ir veikia jiems spec. Receptorių vietose.

Veikimas – veikia kaip metabotropiškai ar kaip G-baltymu susiję receptoriai. Neuropeptidų veikimas platesnis jie gali veikti genų ekspresiją, vietinę kraujotaką, sinaptogenezę, glijos ląstelių morfologiją.

Galaninas reguliuoja maisto įsisavinimą, reprodukciją, nocisepsiją, atsaką į pažeidimą.

Neuropeptidas Y veikia į energijos balansą, atmintį, mokymąsi ir epilepsiją, dalyvauja viršsvorio formavimesi. 1990 m. Atliekant tyrimus dideli kiekiai neuropeptido Y buvo rasti cerebrospinaliniame skystyje sirgusiųjų nervine anoreksija.

Substancija P tai neuromoduliatorius, kuris priklauso tachikininams, dalyvauja formavimesi nuotaikos sutrikimų, nerimo, streso poveikio, neurogenezėje, neurotoksiškume, kvėpavimo ritmo reguliavime.

29.Intraneuroniniai informacijos perdavimo būdai

Neurotransmiteriai veikia per dideles baltymo molekules išsidėsčiusias neurono membranoje, kurias atpažįsta neurotransmiteriai ir yra jiems specifiški. Receptoriai skiriami į Gbaltymo(metabotropinius) ir jonų kanalų (jonotropinius). Impulso perdavimas per Gbaltymą kyla lėtai, per jonų kanalus impulsas perduodamas greitai, sukelia greitą neurono membranos sujaudinimą. G baltymas būna prisijungęs prie receptoriaus ramybės būsenoje, toliau sužadinus receptorių G baltymas atsipalaiduoja ir  veikia iš esmės aktyvindami fermentus (adenilatciklazę, inozitolio fosfatą, fosfolipazę A). Aktyvintas Gbaltymas būna prisijungęs prie GTP, o neaktyvus sugrįžta į jungtį su GDP. toliau signalo perdavimas vyksta per antrinius mesendžerius – ciklinę adenozinmonofosfatą cAMP. Didžioji dalis psichiatrijoje svarbių receptorių yra priskiriami G baltymo tipo receptoriams (tai ir seratonino, dopamino, alfa ir beta adrenerginai, muskarininiai). GABA erginiai, nikotininiai ir gliutamaterginiai yra jonotropiniai. Susijungęs neurotransmiterio ir receptoriaus kompleksas sąveikauja su kitoje membranos pusėje esančia adenilatciklaze, ją aktyvina, aktyvintos adenilatciklazės veikiamas ATP virsta į cAMP. Toliau cAMP aktyvuoja baltymų kinazes, taip vyksta tolimesnis intraneuroninis informacijos perdavimas. Aktyvuotos baltymų kinazės skatina fermentų fosforilinimą –inaktyvuojamas receptorius.

Neurotransmiteriai gali jungtis prie jonų kanalų, kurių aktyvinimas uskelią jonų tekėjimą per kanalėlius – taip pakeičiamas membranos potencialas ir sukeliamas elektrocheminis impulsas.

Genetika psichiatrijoje

Ligos atsiradime skiriami genetiniai ir negenetiniai faktoriai(motinos karščiavimas, artimo žmogaus praradimas ir kt.). Visos psichinės ligos – multifaktorinės, tyrimai tarp monozigotinių ir dizigotinių dvynių rodo konkordantiškumą didžiosioms psichikos ligoms. Tas faktas, kad monozigotinių (40-50 %) dvynių konkordantiškumo laipsnis beveik tris kartus didesnis nei dizigotinių (17%) yra svarbus argumentas, jog genai turi reikšmingą poveikį ŠF atsiradimui. DZ dvynių vaikams ŠF pasireiškia sergančiojo vaikams 17%  , o sveikojo vaikams 2%, be to genas pasireiškia ne toje pačioje kartoje- nevisiška geno penetracija. Paveldimumas šeimose nėra pagal paprastus mendelejevo dėsnius, tai kompleksinis, multifaktorinis etiologiškai kaip ir cukrinis diabetas, kt. Genetinė predispozicija gali būti būtina, bet nepakankama(gali turėti apolipoproteino e geną, bet nesusirgti Alzheimerio liga, nes nebus kitų faktorių: per mažo fizinio aktyvumo, prastos mitybos, anestezijos )  ir genetinė predispozicija pakankama bet ne būtina(gali neturėti predispozicijos, bet išsivystys liga po daugybės negenetinių faktorių poveikio).  Net jei ir randamas alelis produkuojantis per daug ar per mažai tam tikro baltymo, mes žinome kad tai sukelia ligą, bet nežinome kaip.  Psichikos ligos pasitaikančios šeimose tai ir paveldėjimas, ir išmoktas elgesys, vaidmenų pasiskirstymas, socialinė aplinka(pvz. Depresija, antisocialus elgesys).

Alan Roses nustatė ryšį tarp APOE(cholesterolį pernešančio baltymo- turi įtakos susidarant plokštelėms) ir Alzheimerioligos

Lentelė – duomenys apie paveldėjimą pagal dvynių studijas.

Liga	Identiški dvyniai	Neidentiški dvyniai(tik tos pačios lyties)
Autizmas, šizofrenija, bipolinis sutrikimas	60%	5%
KŠL	40%	10%
Depresija	50%	15%
Krūties vėžys	30%	10%

Vaikai, kurių vienas iš tėvų serga šizofrenija turi  5-6% galimybę susirgti šizofrenija ir individui šansas susirgti yra  17 % kai vienas iš brolių ar seserų bei vienas tėvas serga,  46% šansas kuomet serga abu individo tėvai.

Francis Collins ir Craig Venter dirba tyrinėdami žmogaus genomo žemėlapį – Šizofrenija poligeninė ir multifaktorinė liga, rasti genai  3, 5, 8,  13, 18  chromosomose ir pasikartojančios CAG/CTG sekos chromosomose 17, 18 tarp jaunesnio ligos pradžios amžiaus kitoje šeimos kartoje.

22 chromosomoje ilgojo peties nukleotidų delecija yra dažnesnė tarp sergančiųjų ŠF nei sveikų.

Pvz. Caspi et al. Aprašo polimorfizmą geno susijusio su jautrumu gyvenimo įvykiams: susidūrus su stresiniai įvykiais, individai us viena ar daugiau kopijų trumpo alelio 5HT transporterio promoterio polimorfizmo turėjo retesnį depresinį susirgimą, rečiau patyrė depresines ir suicidines mintis nei individai homozigotai su ilgesniu aleliu.

Dr. Andreasen  tyrinėja geną koduojantį brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Stebimi šio geno pakitimai sergantiems šizofrenija, tiesiogiai kai kurios šio geno alelės sukelia didesnį audinių netekimą? –neurodegeneraciją?

31.Šiuolaikiniai radiologiniai CNS tyrimai 

Po Krepelino, Alzheimerio ir Nisl laikų dauguma psichiatrų manė, kad sergantiesiems psichikos ligomis yra struktūrinių smegenų nenormalumų. Atsiradus KT tyrimams buvo rasta anatominių pakitimų lyginant dideles sergančiųjų populiacijas su kontrolinėmis, aprašoma  ir vagų padidėjimas, smegenėlių atrofija, frontalinės žievės pakitimai. Skilvelių išsiplėtimas daugiau susijęs su premorbido funkcionavimo, negatyviais simptomais ir prastu atsaku į gydymą. Patikimų duomenų apie aprašomus specifiškus psichikos ligoms pakitimus KT nėra.

Tyrimai MRI – aprašoma selektyvus frontalinės skilties sumažėjimas ir tai priskiriama labiau neurovystymosi sutrikimams nei neurodegeneraciniams procesams. Taip pat stebimi pakitimai kitose smegenų srityse – thalamus, amygdala/ hippocampus, smilkininėje skiltyje ir pamato mazguose. Neuroanatominis substratas – tai daugiau takų (circuits) pažeidimas, nei konkreti ligos lokalizacija. Hipocampus tūrio sumažėjimas sergantiems depresija dažnesnis, lyginant su monozigotiniais dvyniais; hipocampo atrofija susijusi su pažeidžiamumu esant streso sukeltam psichiatriniam susirgimui. Tūrio sumažėjimui įtakos turi genetiniai ir epigenetiniai faktoriai – neuronų vystymasis ir metabolizmas, neurogenezė, migracija ir diferenciacija, čia genetinis elementas yra individo neurogenezės kokybė.

 

Hazlett studija naudojant PET ir MBR tiriant sveikus, šizotipus ir šizofrenija sergančius pateikia išvadas: 1)skirtingas gliukozės metabolizmas esant kognityvinei aktryvacijai tarp sveikų, šizotipų lyginant su šizofrenija sergančiais;  2)jokio tūrio skirtumo tarp grupių; 3)mažesnė aktyvacijos zona priekiniame kairiajame talamuse šizofrenija sergančiųjų grupėje ir dešinėje mediodorsalinėje pusėje šizotipams.

Fukuzako studija naudojant fosforoMBR – parodė fosforo monoesterio kiekio sumažėjimą ir fosforo diesterio kiekio padidėjimą frontalinėje ir temporalinėje žievėje, jo manynu frontalinė žievė vyrauja šizofrenijos neuropatologijoje. Pateikia interpretaciją, kad ŠF patologijoje įtraukta ir baltoji medžiaga.

Rapoportas tirdamas anksti susirgusius pacientus sergančius rezistentiška forma nustatė pilkosios žievės medžiagos ir pamato branduolių tūrio sumažėjimą (pacientai iki tol buvo gavę daug neuroleptikų, tuo metu gydyti klozapinu).

Dr. Nancy Andreasen – iš neurovizualinių tyrimų psichiatrams svarbiausias PET, jis leido suprasti kaip veikia smegenys, kad jie sudaryti iš  gausybės mazgų, vienai užduočiai yra aktyvuojami trys ar penki skirtingi smegenų regionai. Ką pavyko išsiaiškinti ŠF tyrimuose, kad keletas smegenų regionų yra hipofunkciški – tai prefrontalinė žievė ir temporalinė skiltis, taip pat stebimas pastoviai hipoaktyvus talamusas, kuris yra smegenų centre ir didžioji dalis mūsų apdorojamos informacijos praeina pro talamus. Kita stebėtina sritis esanti hipoaktyvi sergantiesiems ŠF yra smegenėlės. Dabartiniai moksliniai psichiatrai šizofreniją vertina kaip sutrikusių takų (distributed circuits and it is a disease in which distributed circuits are misconnected).

Šiuolaikiniai asmenybės vystymosi ir tarpasmeninio ryšio tyrimai ir jų reikšmė psichopatologijos supratimui.

Tarpasmeninio ryšio tyrimai yra neatsiejami nuo asmenybės tyrimų, taigi tam tinka MMPI (ypač intraversijos skalė), projekciniai testai (namas-ypač namas, medis, žmogus, piktogramos), nebaigtų sakinių testas (iš jo galima sužinoti apie santykius su tėvais, draugais, pavaldiniais etc). Taip pat tarpasmeninių santykių įvertinimui svarbus interviu, anamnezės surinkimas.