Psichofarmakologija

Gydymo psichotropiniais vaistais principai

Pradėti gydymą patartina gerai žinomais vaistais. Reikėtų pradėti nuo kuo mažiausių efektyvių dozių. Nereikia skubėti pakeisti vaistą kitu arba pridėti dar vieną. Jei vaisto poveikis nepakankamas, maža tikimybė, kad padės tos pačios grupės vaistas. Kartasi vertinti efektyvumą ar didinti dozę yra neįmanoma dėl šalutinio poveikio, tokiu atveju yra pateisinamas greitesnis vaisto pakeitimas kitu, turinčiu mažesnį šalutinį poveikį (toliau ŠP). Nepatariama skirti dviejų vaistų i karto, nes tai apsunkina dozės titravimą bei ŠP vertinimą.

Skiriant psichotropinį vaistą reikia parinkti dozę, vartojimo intervalą ir trukmę. Reiki atsižvelgti į paciento amžių, svorį, kitus veiksmus- lydinčias ligas, vartojamus vaistus, inkstų funkcijos sutrikimus. Vartojimo dažnis priklauso nuo pusinės eliminacijos periodo, dauguma vaistų skiriama vieną- du kartus per parą, tačiau anksiolitikai gali būti skiriami priklausomai nuo simptomų pasireiškimo. Prieš gydymą reikia paaiškinti pacientui vaisto poveikį, gydymo būtinybę, šalutinius reiškinius, gydymo trukmę.

Apie antipsichotiko (toliau – AP) dozės didinimą reikia galvoti, kai efekto nestebima ar jis išlieka labai nežymus 2 savaičių laikotarpyje. Ilgo veikimo AP koncentracija plazmoje didėja 6-12 sav. bėgyje pradėjus skirti, dėl to nepatartina tuo laikotarpiu didinti dozę. Didžiajai pacientų daugumai yra rekomenduojama skirti vieną AP ( su ar be nuotaikos stabilizatoriaus ar sedacinio vaisto. Išskyrus klozapino augmentaciją, reikia vengti AP polifarmakoterapijos, nes tai gali sąlygoti QT prailgėjimą. Antipsichotikai neturėtų būti skiriami kaip raminantys „pagal reikalą“, tuo metu geriau skirti benzodiazepiną (toliau BZD). AP efektyvumą reikėtų vertinti pildant skales. Vartojant AP reikia įdėmiai sekti paciento somatinę būseną.

Antidepresantų (toliau AD) nerekomenduojama skirti kai yra lengvo laipsnio depresija. Kai skyrimas būtinas, pirmo pasirinkimo vaistai turėtų būti generiniai SSRI. Visi pacientai turi būti informuoti apie AD nutraukimo sindromą. Sunkiai ar atspariai gydymui depresijai galima skirti AD kombinacijas. Pirmo epizodo gydymą po simptomų sumažėjimo reikia tęsti 4-6 mėn., po dviejų ir daugiau epizodų- iki dviejų metų. Gydymui reikia skirti mažiausią efektyvią dozę. Ankstyvose gydymo stadijose reikia stebėti pacientus dėl ažitacijos ir suicidališkumo. Nutraukimas turi būti palaipsnis. Vaisto efektyvumui registruoti rekomenduojama pildyti skales. Esant nepakankamam efektyvumui reikėtų skirti kitos klasės AD, tačiau praktikoje pastebėta, kad keitimas į tos pačios klasės AD taip pat gali būti naudingas ir turėti efektą. Efektą reikia vertinti po 3-4 sav., po tokio pat laiko galima keisti AD, jei yra ryškus ŠP, kuris su laiku nepraeina.

BZD reikia skirti kuo galima trumpiau, nutraukti palaipsniui. Jei nėra pakankamo efekto, reikia įvertinti paciento būseną ir skirti kitos klasės psichotropinį vaistą.

Nėštumo metu PTV reikia skirti atsargiai įvertinus riziką ir naudą. Jei reikia skirti trankviliantus, geriau, jei tai būtų BZD. Esant būtinybei skirti AD, reikėtų skirti TCA, nes per ilgą praktiką nebuvo pastebėta jų teratogeninio efekto. Jei pacientė prieš nėštumą gavo AP, reikia apsvarstyti recidyvo galimybę nutraukus vaistą, nes jų teratogeninis poveikis nėra iškus. Reikia vengti skirti AP pirmame trimestre. Vartojant litį nėštumo metu buvo pastebėta, kad gemalui atsiranda sklaidos trukumai, dėl to jo vartojimą reikia nutraukti. Žindymo metu taip pat reikia vengti skirti PTV, nes dauguma jų patenka į pieną ir gali sukelti kūdikio vangumą, mieguistumą, raumenų hipotonusą, gali pažeisti smegenų vystymąsi ir paveikti elgesį.

Skiriant PTV vyresnio amžiaus žmonėms reikia itin atidžiai įvertinti jų somatinę būseną, dėl senėjimo procesų bei ligų keičiasi vaistų metabolizmas, dėl padidėjusio riebalų kiekio didėja vaistų kumuliacijos tikimybė, dėl kartu vartojamų kitų vaistų didėja vaistų sąveikos tikimybė. Gydymą reikia pradėti nuo minimaliausių dozių, didinti itin lėtai. Reikia nepamiršti, kad su amžiumi didėja ŠP tikimybė bei gali atsirasti paradoksinės reakcijos.

Apie pakankamą terapinį poveikį reikia spręsti praėjus 4-6 sav. po vaisto paskyrimo. Apie vaisto pakeitimą reikia galvoti įvertinus, ar pacientas tikrai vartoja skirtą vaistą, ar pakankama jo koncentracija plazmoje, ar teisinga diagnozė.

Neurotransmisija.

Neurono posinaptinės membranos sujaudinimas yra sąlygotas nerotransmiserio sąveikos su receptoriumi. Neurotransmiteris gali sukelti membranos depoliarizaciją arba hiperpoliarizaciją. Neurotransmiteriai kartais klasifikuojami kaip jaudinantys ir slopinantys, tačiau jų veikimas priklauso nuo to, su kokiu receptoriumi jis susijungia. Neurotransmiteriai  (NT) klasifikuojami į keturias grupes: cholinerginiai, monoaminai, neuopeptidai, aminorūgštys.

• Cholinerginė sistema. Šios sistemos NT yra acetilcholinas (ACH). Jis randamas periferinėje NS mioneuralinėje skersaruožių raumenų jungtyje, autonominiuose ganglijuose, parasimpatinėse postganglinėse sinapsėse ir CNS nugaros smegenyse, bazaliniuose ganglijuose ir žievėje. Yra keli ACH takai smegenyse. Iš Meynert‘o bazalinio branduolio (sintezuoja 90 proc. ACH smegenyse) eina takas į smegenų žievę, jis yra pažeidžiamas Alzheimerio ligos metu. Didelės dozės anticholinerginių vaistų gali sukelti atminties ir mokymosi sutrikimus. Iš septalinės srities priekinėje hipotalamo srityje eina pluoštai į hipokampą. Yra du ACH receptorių tipai- nikotininiai ir muskarininiai; nikotininiai andami mioneuroninėje jungtyje, CNS bazaliniuose ganglijuose ir autonominiuose ganglijuose; muskarininiai – parasimtaninės sistemos reguliuojamuose organuose ir CNS. Yra svarbus ryšys tarp D2 receptorių ir ACH receptorių striatum. Normaliai funkcionuojančiose smegenyse dopaminas sintezuotas substantia nigra susijungia su D2 receptoriais striatum. Viena iš šių rec. funkcijų yra mažinti ACH išskyrimą striatum. Degeneracija substancia nigra Parkinsono ligos atveju atitinkamai sukelia ACH koncentracijos padidėjimą striatum ir sąlygoja judesių sutrikimą. Tuo pagrįstas anticholinerginių vaistų skyrimas Parkinsono ligos metu. Muskarininių receptorių blokada sąlygoja anticholinerginius šalutinius reiškinius.
• Monoaminų sistema. Neurotransmiteriai, turintys vieną amino grupę vadinami monoaminais. Čia įeina katecholaminai (dopaminas, norepinefinas, epinefrinas), serotoninas ir histaminas. Katecholaminai plačiai paplitę visoje CNS ir PNS. Dopaminas sintezuojamas substantia nigra, iš ten eina tr.nigrostriatus į striatum. Šis takas yra svarbus Parkinsono ligos patofiziologijoje. Taip pat dopaminas sintezuojamas uodeguotajame branduolyje, migdoliniuose kūnuose, smilkininėje skiltyje ir ventralinėje tegmentalinėje srityje. Iš ten eina mezolimbinis, tuberoinfndibulinis ir mozokortikinis takai, kurių funkcija yra pažeidžiama sch atveju. Daugelis AP, taip pat ir kokainas bei LSD veikia šiuos takus. Yra penki dopamino receptoriai: D1 randamas bazalinių ganglijų motoriniuose neuronuose ir yra pagrindinis dopaminerginis motorinės funkcijos receptorius, jis neturi tiesioginės įtakos kontroliuojant psichotinius simptomus, jis reguliuoja D2 funkciją; D2 lokalizuotas limbinėje sistemoje ir motoriniame centre, šių receptorių stimuliacija aktyvuoja NS. Dopamino perteklius mezolimbiniame trakte sąlygoja pozityvius simptomus, trukumas arba dopamino antagonistai- parkinsonizmą, tubroinfundibuliniame- prolaktino padidėjimą, mezokortikiniame- antrinius negatyvius simptomus ir kognityvinius simptomus. D3, D4 randami limbinėje sistemoje: manoma, kad D3 aktyvacija sukelia slopinimą, o per didelė stimuliacija gali turėti reikšmės negatyviems simptomams; D4 receptoriai yra lokalizuoti neuronuose atsakinguose už mąstymo procesus ir gali būti susiję su pozityviais simptomais. D5 randami tik limbinėje sistemoje ir manoma,kad gali būti svarbus nuo dopamino priklausančiam elgesio reguliavimui. Norepinefrinas yra sintezuojamas locus ceruleus ir iš ten eina takai į thalamus, žievę ir nugaros smegenys; t.p. jis yra sintezuojamas antinksčiuose. Epinefrinas sintezuojamas raudonajame branduolyje, iš jo kyla centrinis tegmentinis takas, antinksčiuose ir hipothalame, iš jo takai eina į daugelį CNS dalių, tai sąlygoja smegenų reakciją esant sujaudinimui. Yra alfa ir beta adrenoreceptoriai. Alfa 1 blokada sukelia sedaciją, ortostatinę hipotenziją ir svaigimą; alfa 2 blokada- seksualinę disfunkciją. Serotoninas sintetinamas nucleus raphe, iš jo takai eina į nugaros smegenys, taip pat į thalamus, žievę. Serotoninas turi didelę reikšmę pojūčių suvokime, sujaudinime ir reguliuojant emocijas. Ir norepinfrinas ir serotoninas yra svarbus depresijos patofiziologijoje. Yra keli serotonino receptoriai. 5HT1 receptorių aktyvacija gerina nuotaiką, mažina nerimą, pagerina negatyvius/kognityvinius simptomus. 5HT2 receptorių sinergizmas su D2 didina APV efektyvumą, mažina EPS. 5HT3 sąlygoja svorio padidėjimą, jo dėl šių receptorių, randamų GIT atsiranda toks šalutinis poveikis kaip pykinimas. Histaminas smegenyse randamas nedideliais kiekiais, histamininiai neuronai yra išsidėstę hipothalame ir jų takai eina į daugelį smegenų sričių. Histaminas įtakoj bioritmus, termoreguliaciją r neuroendokrinines funkcijas. H1 receptorių slopinimas sąlygoja slopinimą, ortostatinę hipotenziją, svorio didėjimą.
• Tai yra baltymai, kurie veikia kaip NT ar hormonai. Jie gali būti sintetinami neuronuose, o tai pat patekti į sinaptinį plyšį per kraują. Jiems priklauso endogeniniai opioidai- endorfinas ir enkefalinas. Endorfinas išskiriamas smegenyse streso metu kartu su adrenokortikotropiniu hormonu. Enkefalinas plačiai paplitęs smegenyse, jis atsakingas už skausmo suvokimą, skonį ir uoslę, sujaudinimą, emocinį elgesį, regą ir klausą, neurohormonų sekreciją, motorinę koordinaciją, vandens balansą. Substancija P, jos poveikis panašus kaip ACH, bet ji nėra blokuojama atropino. Taip pat smegenyse randami somatostatinas, cholecistokininas.
• Aminorūgštys. Yra žinomi gama- aminosviesto rūgštis (GABA), glicinas, glutamatas ir aspartatas. GABA ir glicinas yra slopinančios rūgštys, glutamatas ir aspartatas- aktyvinančios. GABA randama visuose neuronuose, glicinas- smegenėlėse, smegenų kamiene ir nugaros smegenyse. Jie sukelia membranos hiperpoliarizaciją. Glutamatas yra aktyvinantis NT. Jis yra svarbus neuroplastiškumo procesuose, taip pat mokymosi ir atminties procesuose. Yra jo labiausiai ištirtas NMDA receptorius, taip pat tiriamas AMPA receptorius. NMDA aktyvacija ląstelėje skatina NO sintezę. Šis kelias yra svarbus tokių ligų patologijoje kaip sch, Parkinsosno liga, Alzheimerio liga, Huntingtono liga, AIDS demencija. Aspartatas randamas hipokampe ir dorzalinių šaknelių ganglijuose. Jo aktyvumas panašus į glutamato.

Citochromas CYP 450.

Šis fermentas yra randamas daugiausiai kepenyse, tačiau jo yra ir žarnų sienelėje. Jis formuoja barjerą tarp žmogaus kūno ir į jį patenkančių medžiagų. Pradinė šio hormono funkcija buvo apsaugoti organizmą no egzogeninių toksinų, kuriuos gamino augalai. Dauguma ankstyvų vaistų buvo augalinės kilmės, todėl šis fermentas metabolizuoja daugelį vaistų ir augalinių produktų. Šis fermentas turi hemo molekulę, kuri gali pernešti elektronus oksidacijos reakcijos metu, raidė P pavadinime reiškia pigmentą, 450- šviesos bangos, kurią absorbuoja šis fermentas, ilgis. Šis fermentas turi didelę reikšmę vaistų sąveikoje. Jis gali būti indukuojamas arba slopinamas daugelio vaistų ar kitų cheminių medžiagų, kai kurio maisto arba cigarečių rūkymo. Kartais vaistas gali indukuoti savo paties greitesnį metabolizmą- autoindukcija. Fermento indukcija sąlygoja greitesnį metabolizmą, trumpesnį pusinės eliminacijos laiką ir su laiku mažėjantį vaisto efektyvumą. Fermento slopinimas padidina laisvai plazmoje cirkuliuojančio vaisto koncentraciją, tuo metu net skiriant standartines dozes padidėja šalutinis poveikis, vaistas gali veikti toksiškai. Fermento slopinimo efektas pasireiškia gana greitai, tuo metu, kai jo indukcija- lėtai, kelių savaičių ar dienų bėgyje. Tai gali turėti klinikinę reikšmę psichiatriniams pacientams, kurie serga somatinėmis ligomis ir vartoja kitus vaistus arba rūko, nes tuo metu po kurio laiko vaisto efektyvumas sumažėja. Kai vienas iš vaistų indukuoja arba slopina fermentą, kito vaisto poveikis gali sumažėti arba padidėti jo šalutinis poveikis atitinkamai. Taip pat dėl kai kurių vaistų kombinacijų simptomai gali maksimaliai sumažėti, nes pasireiškia augmentacija.  CYP 450 slopina SSRI, TCA, dauguma tipinių APV, kai kurie AB- eritromicinas, penicilinai, peroraliniai kontraceptikai, Ca kanalų blokatoriai, antigrybelianiai vaistai, greipfrutų sultys; indukuoja cigarečių rūkymas, kai kurios daržovės-kopūstai, , steroidai, karbamazepinas, fenitoinas, fenobarbitalis, anti-TBC vaistai. CYP 450 izofermentų sintezė ir jų aktyvumas taip pat priklauso ir nuo genetinių bei rasinių veiksnių. Kai kurie asmenys gali turėti ryškų metabolizmą arba nepakankamą metabolizmą dėl to, kad sintezuoja nepakankamą fermento kiekį arba nesintezuoja jo visai arba sintezuoja ne tokius aktyvius izofementus. Nepakankamą metabolizmą turi apie 30% populiacijos. Tokiems žmonėms gali pasireikšti didelis jautrumas vaistui, net jo minimalioms dozėms.

Tipiniai antipsichoziniai vaistai (toliau APV), farmakodinamika, farmakokinetika, dozavimas, indikacijos, atskirų APV klinikinė charakteristika.

Pirmasis antipsichotikas buvo sintezuotas 1950m kaip prieštuberkuliozinis vaistas (chlorpromazinas), bet buvo pastebėtas jo stiprus slopinantis poveikis. Delay ir Deniker skyrė šį vaistą 38 pacientams su ūmia psichoze ir pastebėjo, kad ažitacija, agresyvumas, ir kliedesinė simptomatika pagerėjo, bet deficito simptomai liko tokio pat intensyvumo. Nuo 1954m chlorpromaziną pradėjo taikyti psichiatrinėse ligoninėse.

Tipinių AP klasifikacija remiasi jų chemine struktūra. Taip pat šiuos AP galima klasifikuoti atsižvelgiant į jų veikimo stiprumą, t.y. gebėjimą blokuoti dopamino receptorius. Kinikinis efektas pasireiškia tuomet, kai užblokuojama 60-70 proc. receptorių. Nors šie vaistai kaip pagrindiniai  sch gydymui buvo naudojami daugiau nei keturiasdešimt metų, tačiau jie nėra pakankamai efektyvūs pagerinant negatyvius ir kognityvinius simptomus. Klasifikacija pagal veikimo stiprumą turi klinikinę reikšmę. Chlorpromazinas laikomas silpnu anipsichotiku, jo šimto mg dozės efektas prilygsta dviejų haloperidolio mg efektui, kuris yra stiprus AP. Nuo AP stiprumo priklauso ir šalutinio poveikio pasireiškimas. Pastebėta, kad kuo stipresnis AP tuo labiau būdingas jam EPS šalutinis poveikis, silpniems AP labiau būdingas anticholinerginis ir antiadrenerginis poveikis.

Farmakodinamika.

Visiems APV būdina savybė blokuoti dopamino receptorius, nuo to priklauso jų antipsichotinis poveikis ir gebėjimas sukelti judesių sutrikimus. APV gydomasis aktyvumas priklauso nuo to, kaip stipriai jie blokuoja dopamino receptorius. Yra keli morfologiniai ir biocheminiai dopamino receptorių tipai- D1, D2, D3, D4,D5. Dauguma tipinių APV stipriai blokuoja antro tipo dopamino receptorius. Be to jie blokuoja ir kitus receptorius ( adrenalino, acetilcholino, serotonino, histamino etc.). Nuo to kokius receptorius ir kokiose smegenų dalyse jie blokuoja priklauso ir šalutinis poveikis. Pagrindinis antipsichotinis poveikis prikaluso nuo D2 receptorių blokados. Jų blokada mezolimbiniame trakte apsprendžia antipsichotinį poveikį, nigrostritiniame- EPS simptomus, tuberoinundibuliniame- prolaktino padidėjimą, antrinius negatyvius simptomus, kognityvinius simptomus. D1 rec. turi netiesioginį ryšį psichozės simptomų atsiradimui bei reguliuoja D2 funkciją. Manoma, kad D4 blokada pagerina negatyvius simptomus, o D5 blokada sukelia anhedoniją.

Farmakokinetika.

APV gydomasis poveikis pasireiškia tada, kai pakankamas vaisto kiekis pasiekia per kraujotaką galvos smegenis. Intervalas tarp gydymo pradžios ir vaisto poveikio priklauso nuo rezorbcijos, metabolizmo, išskyrimo, kraujo ir smegenų barjero įveikimo greičio. Oralinių antipsichotikų absorbcijos greitis yra įvairus. Pikinę koncentraciją plazmoje pasiekia dažniausiai po vienos-šešių val. Raminamasis šių vaistų poveikis pasireiškia valandos bėgyje išgėrus tabletę. Antipsichotinis efektas pasireiškia po savaitės-dviejų ir didėja aštuonių savaičių laikotarpyje. Dauguma APV greitai, bet nevisiškai rezorbuojami. Be to dauguma ženkliai metabolizuojami taip kad pvz., chlorpromazinas turi 25-35proc., haloperidolis 65poc. sisteminį prieinamumą. Dauguma APV gerai tirpsta riebaluose ir beveik šimtu procentu susirišę su plazmos baltymais. Jei turi didelius pasiskirstymo tūrius ir dėl kaupimosi riebaliniame audinyje ir lėto iš jo atsipalaidavimo veikia ilgiau, negu turėtų pagal jų pusinės eliminacijos periodą. Pėdsakai kraujyje yra randami net po kelių savaičių nutraukus gydymą. Antipsichotikai yra metabolizuojami kepenyse fermento CYP 450. Tą patį fermentą gali aktyvuoti ir cigarečių rūkymas, o kadangi tarp sch pacientų yra labai daug rūkančių, tai gali stipriai įtakoti atsaką į gydymą antipsichotiais, kuris būna nepakankamas. Nors kai kurie metabolitai išlieka aktyvūs, tačiau manoma, kad metabolitų aktyvumas neturi didelės reikšmės šių vaistų poveikiui. Labai nedidelė šių vaistų dalis išskiriami nepakitę. Eliminacijos pusperiodžiai varijuoja tarp 10 ir 24 val.

Dozavimas.

Dozavimas turi būti individualus. Gydomoji dozė priklauso nuo sutrikimo formos, sunkumo ir nuo vaistų pakeliamumo. Keisti APV dozę reikia palaipsniui. Mažesnės dozės rekomenduojamos vaikams, pagyvenusiems žmonėms, sergantiems organinėmis galvos smegenų ligomis, epilepsija ir somatinėmis ligomis. Vis ryškesnė tendencija gydyti mažesnėmis dozėmis kombinuojant juos su benzodeazepinais. Ji grindžiama naujausiais pozitronų emisijos tomografijos duomenimis. Jie rodo, kad adekvati D2 receptorių blokada pasiekiama mažomis APV dozėmis. Didesnės dozės gali būti efektyvesnės sujaudintiems ligoniams, tačiau didėja šalutinių reiškinių tikimybė. Manoma, kad receptorių blokavimas 70-80proc. yra optimalus.

Kai kurių APV dozės ir receptorių blokavimo lygis.

APV	Sąlyginė dozė mg per os	Didžiausia dozė	D2 receptorių blokada proc.	Skiriama vaisto dozė per parą
Chlorpromazinas	100	1000	80	200
Tioridazinas	100	800	75	300
Trifluoperazinas	5	–	80	10
Flufenazinas	2	20	–	–
Haloperidolis	2	100	80	4
Flupentiksolis	1	18	74	10

Indikacijos.

APV skiriami esant įv. kilmės haliucinacijoms, kliedesiams, sujaudinimui, sutrikusiam elgesiui, afektiniams sutrikimams, t.y. vadinamiems psichoziniams simptomams. Be to jie vartojami šizofrenijos, šizoafektinio sutrikimo, kliedesinio sutrikimo paūmėjimo profilaktikai. Taip pat APV skiriami esant ryškiai įtampai, atkakliems miego sutrikimams. Pasirenkant APV atsižvelgiama į jo psichotropinio poveikio spektrą. Chlorpromazinas, levomepromazinas indikuotini, kai reikia raminančio,sedacinio poveikio. Trifluoperazinas ar haloperidolis skiriama tada, kai reikalingas jų stiprus antipsichotinis poveikis. Chlorprotiksenas dažnai skiriamas miego sutrikimams koreguoti, nerimui mažinti.

Atskirų APV charakteristika.

Fenotiazinų dariniai.

– Alifatiniai. Jie pasižymi vidutinio stiprumo antipsichotiniu poveikiu, stipriu sedaciniu poveikiu. Šalutinis EPS poveikis vidutiniškai išreikštas. Dėl periferinių beta- adrenoreceptorių stimuliacijos išsiplečia periferinės kraujagyslės, dėl to galima ortostatinė hipotenzija. Dėl periferinio cholinoreceptorius blokuojančio poveikio galimi gleivinių sausumas, vyzdžių išsiplėtimas, akomodacijos sutrikimai, šlapinimosi sutrikimai, tachikardija. Šie fenotiazinai slopina vėmimo centrą, keičia EKG panašiai kaip chinidinas, mažina raumenų tonusą, kūno temperatūrą, skausmo pojūtį. Dėl poveikio į pogumburį sumažėja gonadotropinių hormonų (sutrinka menses, gali atsirasti ginekomastija) ir oksitocino išskyrimas.

Chlorpromazinas ir promazinas turi stipriausią sedacinį poveikį ir vartojami esant sujaudinimui, agresyviam elgesiui. Chlorpromazinas gali sukelti fotosensibilizacijos reakcijas ir kartais hiperjautrumo reakciją pasireiškiančią gelta. Chlorpromazinas gali sukelti nuo dozės priklausomus traukulius ir gana ryškų svorio padidėjimą. Vidutinė paros dozė (VPD) 300-600mg, didžiausia paros dozė (DPD) 1500mg. (lt nėra). Promazinas turi silpnesnį šalutinį poveikį ir yra labiau tinkamas pagyvenusiems žmonėms, jei tik užtenka jo antipsichotinio poveikio, jis nėra tinkamas šizofrenijai gydyti. VPD 500-1000mg DPD 2000mg. (lt nėra).

Levomepromazinas pasižymi stipriu sedaciniu poveikiu, tačiau kitaip nei chlorpromazinas, negilina depresijos. Antipsichotinis poveikis silpnesnis nei chlorpromazino, silpnesnis ir ŠP. VPD 200-300mg, DPD 600-800mg.

Alimemazinas. Jo poveikis panašus į levomepromazino, bet sukelia mažesnį ŠP. Antipsichotinis poveikis nestiprus. Naudojamas somatogeninės kilmės, psichosomatiniams, vegetaciniams sutrikimams gydyti, taip pat gerontopsichiatrijoje, vaikų psichiatrijoje.

– Piperidininiai. (šiuo metu lt nėra). Ir šiaip retai naudojami. Pasižymi lengvesniais EPS.Tioridazinas pasižymi silpnes antipsichotiniu poveikiu, vidutinišku sedaciniu poveikiu taikomas esant įtampai, sujaudinimui, nerimui, baimei. ŠP nežymus, gali sukelti ritmo sutrikimus, ilgina QT intervalą. VPD 400-600 mg, DPD 600mg.

Periciazinas. Antipsichotinis ir sedacinis poveikis kiek silpnesnis nei chlorpromazino. Pasižymi savybe koreguoti elgesio sutrikimus, taikomas vaikų psichiatrijoje, mažina agresyvumą. VPD 90mg.

Pipotiazinas. Antipsichotinis poveikis stipresnis nei tioridazino, stipresni ŠP. VPD -15mg.

– Piperazininiai. (lt yra tik flufenazinas depo forma).

Flufenazinas pasižymi stipriu antipsichotiniu poveikiu, šiek tiek aktyvinančiu ir nežymiu sedaciniu poveikiu. Tinka gydyti kliedesinius, katatoninius simptomus, veiksmingas lėtinės, vangios eigos šizofrenijai su vyraujančiais apatinės depresijos simptomais gydyti.

Dar šitai grupei priklauso perfenazinas, metofenazinas, trifluperazinas, tioproperazinas.

Tioksantenų dariniai.

Chlorprotiksenas. Pasižymi sedaciniu, antipsichotiniu ir antidepresiniu poveikiais. Vartojamas būsenoms, kurioms būdingas nerimas, baimė, sujaudinimas, agresyvumas gydymui, taip pat miego sutrikimų korekcijai mažomis dozėmis. Retai vartojamas kaip antipsichotikas.VPD 200-300mg DPD 600-800mg.

Flupentiksolis. Mažomis dozėmis (1-3mg) pasižymi antidepresiniu ir anksiolitiniu poveikiu. Didesnėmis dozėms tinka gydyti šizofreniją, šizoafektinį sutrikimą, tačiau tam retai naudojamas.

Zuklopentiksolis. Pasižymi stipriu sedaciniu ir antipsichotiniu poveikiu. Tinka gydti ūmias psichozes, manijos būsenas, taip pat sąmonės sutrikimus sergant galvos smegenų ateroskleroze, senatvine demencija. Mažomis dozėmis gali būti vartojamas kaip elgesio koektorius. VPD 20-75mg, DPD 150mg, ilgo veikimo forma veikia dvi paras, depo forma 1 mėn

Butirofenonų dariniai.

Haloperidolis. Pasižymi stipriu antipsichotiniu poveikiu. Naudojamas kaip etalonas naujai sukurtiems preparatams vertinti. Veiksmingas įvairios kilmės sujaudinimui nutraukti ir ūmioms psichozinėms būsenoms gydyti. Nesukelia apatijos, vangumo. ŠP EPS gana ryškus. Nors  VPD yra 15-30mg, o DPD gali  siekti 100mg, yra įrodyta, kad optimalus poveikis yra stebimas, kai haloperidolio kiekis kraujo plazmoje yra 5-12mkg/l , o tai pasiekiama skiriant ne daugiau, nei 20mg/d . Atliktos studijos rodo, kad optimaliausiai poveikis stebimas skiriant 10mg/d, didinant dozę, didėja tik šalutinis poveikis. Taip pat didinant dozę galima stebėti paradoksinį poveikį, tačiau manoma, kad jis atsiranda sustiprėjus tokiems ŠP kaip akatizija, kas kliniškai gali atrodyti kaip ažitacija, o hipomimija ir sukaustymas kaip negatyvus simptom

Melperonas. Vartojamas sumišimo būsenų metu, esant nerimui,didesnėmis dozėmis- psichozinėms, psichomotorinio sujaudinimo būsenoms gydyti. Dėl gero pakeliamumo, švelnaus ŠP dažnai vartojamas gerontopsichiatrijoje. VPD 50-200mg, DPD 400mg.

Kitų lt nėra: droperidolas pasižymi stipriu sedaciniu poveikiu, miorelaksaciniu, nuskausminančiu, vėmimą slopinančiu poveikiu, greita veikimo pradžia ir greita eliminacija, dėl to gali būti vartojamas ūmiai sujaudinimui gydyti taip pat anesteziologijoje premedikacijai ir nuskausminimui, terapijoje hipertoninės krizės metu; bromperidolas, trifluperidolas, pipamperonas, fluanizonas, benperidolas.

Butilpiperidinų dariniai.

Artimi butirofenonams, pasižymi ilgesne pusinio eliminavimo trukme, todėl skiriami vieną kartą per parą, tinka sch gydyti. Lt nėra. Pimozidas, penfluridolas, fluspirilenas.

Benzamidų dariniai.

Sulpiridas. Antipsichotiniu poveikiu jis neprilygsta haloperidoliui, tačiau pasižymi stimuliuojančiu ir nuotaiką reguliuojančiu poveikiu. Veikia ir negatyvius simptomus, todėl rekomenduojamas gydyti tas psichozes, kurių klinikoje vyrauja negatyvūs simptomai. Veiksmingas gydant ir nerimo būsenas, pykinimą, svaigimą. ŠP švelnus, kartais pasitaiko sedacija, vegetatikos sutrikimai. VPD 600-800mg/d, DPD 1800mg/d.

Tiapridas. Veiksmingas gydant psichomotorinį sujaudinimą, padidėjusį vyresnio amžius žmonių dirglumą, abstinencijos būseną, delyrą, lėtinius skausmus, žarnyno diskineziją, parkinsonizmą, vėlyvąją diskineziją. ŠP švelnus ir retas. Kiek dažniau pasitaiko neryškus EPS ir mieguistumas. Pusinio eliminavimo trukmė 3-4 val. todėl skiriamas 2-3 kartus per parą. Dozavimas panašus į amisulprido.

Ilgo veikimo APV.

Pirmieji ilgo poveikio APV atsirado 1966-68m. buvo nustatyta, kad prie APV prijungus karbonines rūgštis (enanto, palmitino, kaprilo etc) sulėtėja jų metabolizmas. Suleidus į raumenis tokį junginį organizme susidaro depas, iš kurio APV palaipsniui rezorbuojamas ir patenka į kraujotaką. Tokio APV pusinio eliminavimo trukmė nuo keleto dienų iki keleto savaičių. APV koncentracija pasidaro maksimali ir stabili irgi tik po keleto savaičių. Toki vaistų veikimo trukmė priklauso nuo karboninės rūgšties. Ilgo poveikio APV yra patogesni ir pacientui ir gydytojui: nereikia vaistų vartoti kasdien, vidutiniškai kasdien suvartojama dozė mažesnė, todėl ŠP pasitaiko rečiau, jis švelnesnis, toks gydymas reguliaresnis, vaisto koncentracija tolygesnė, korektorių dozė mažesnės arba jų iš vis nereikia. Yra sukuti ir atipinių APV ilgo veikimo formos.

„Psichiatrija“ 2003m, psl. 521-543, “Prescribing guidelines” 9^th edition psl. 19-20, “Basic and clinical pharmacology” B.G. Katzung, 1998m., psl. 527., N.L.Keltner, D.G.Folks “Psichotropic drugs” 4^th edition.

Atipiniai antipsichoziniai vaistai, farmakodinamika, farmakokinetika, dozavimas, indikacijos, atskirų APV klinikinė charakteristika.

Antipsichotikai sintezuoti ir vartojami nuo 1990m yra žinomi kaip atipiniai. Pirmas pradėtas taikyti atipinis APV1990m buvo klozapinas, nors jis buvo žinomas nuo 1990m. Nuo to laiko buvo sintezuoti dar keli atipiniai APV- olanzapinas, risperidonas, kvetiapinas, ziprasidonas ir aribiprazolis. Atipiniai APv yra efektyvesni gydant rezistentiškas sch formas bei gerina negatyvius bei kognityvinius simptomus. Lyginant su tipiniais APV atipiniai blokuoja mažesnį D2 receptorių kiekį, tačiau taip pat blokuoja kitus dopamino receptorius ir 5HT2 serotonino receptorių. Pvz., kvetiapinas blokuodamas tik 40% D2 receptorių efektyviai sumažina pozityviu simptomus. Atipiniams APV būdinga: – sukelia mažiau EPS dėl mažesnio D2 blokavimo nigrostriatiniame trakte – efektyviai veikia negatyvius ir kognityvinius simptomus; – nedidina prolaktino kiekio dėl mažesnio D2 blokavimo tubuloinfundibuliniame trakte (išimtis- risperidonas didesnėmis dozėmis); – veikia kaip antagonistai serotonino receptoriams (5HT2a- mažina EPS, didinamas dopamino kiekis limbinėje sistemoje- mažėja negatyvūs simptomai; 5HT1a- pasireiškia antidepresinis poveikis, mažinamas nerimas, pagerėja negatyvi ir kognityvinė simptomatika); – mažesnė rizika vėlyvajai diskinezijai.

Farmakokinetika žr. tipinius APV ir atskirų APV charakteristiką.

Indikacijos žr. tipinius APV.Dozavimas- prie atskirų APV.

Klozapinas buvo sintezuotas 1960m, tačiau jo vartojimas nutrauktas dėl mirtinos agranuliocitozės ir atnaujintas tik nuo 1990m. Klozapinas yra auksinis standartas gydant gydymui rezistentišką sch. Palyginus su haloperidoliu  klozapinas gana silpnai blokuoja D2 receptorius, tačiau ženkliai blokuoja D4 ir 5HT2a. Dėl to jis ryškiai mažesnę tikimybę sukelti EPS ir prolaktino padidėjimą. Klozapinas taip pat turi ryškų antagonistinį poveikį alfa1, alfa2, muskarininiams, histamininiams receptoriams, kas sąlygoja jo šalutinį poveikį. Klozapinas yra efektyvus 30% rezistentiškos sch atvejų. Nors klinicistai sutinka, kad klozapinas yra efektyvus, kai kiti APV neveikia, tačiau jo poveikis grynai negatyviems simptomams išlieka nežinomas. Klozapinas taip pat turi nuotaikos stabilizuojančias savybes ir gali būti efektyvus gydant depresinį sindromą sergant sch, gydant maniją ir psichozę susijusią su Parkinsono liga. Yra pastebėta, kad klozapinas mažina suicidines tendencijas pacientų sergančių sch. Tai pat jis normalizuoja gliukozės sunaudojimą smegenų srityse, dalyvaujančiose kognityviniuose procesuose.

Klozapinas yra gerai absorbuojamas GIT, maistas neturi reikšmės bioprieinamumui. Metabolizuojamas CYP 450, jis pats indukuoja šio fermento izofermentą, kas sąlygoja klozapino sąveiką su šio fermento substratais. Kadangi jis yra metabolizuojamas CYP 450 1A2 izofermento, tai cigarečių rūkymas, kuris indukuoja šį fermentą gali turėti įtaką klozapino efektyvumui. Klozapiną reikia pradėti skirti palaipsniui nuo 12,5mg/d, reikia stebėti AKS, jei nėra ryškios sedacijos ir hipotonijos, kitą dieną dozė didinama, kol pasiekiama terapinė 300-600mg/d.

Risperidonas.

Yra skiriamas nuo 1994m. ir iki šiol išlieka labiausiai išrašomu antipsichotiku. Palyginti su klozapinu jis ryškiau blokuoja D2, nuo 40 iki 80%, kas sąlygoja tai, kad jo EPS gana ryškūs; taip pat jis blokuoja serotonino 5HT2a receptorius. Jis turi didelį afinitetą D4 ir alfa1 receptoriams ir palyginti didelį afinitetą D3, H1 ir alfa2 receptoriams, taigi jis turi antiadrenerginį, antidopinerginį ir antiserotoninerginį efektą. Jis nepakankamai stipria blokuoja ACH receptorius. Didelės risperidono dozės gali sukelti EPS, hiperprolaktinemiją, neryškius anticholinerginius simptomus ir ortostatinę hipotenziją dėl antiadrenerginio poveikio. Alfa1 blokda manoma, kad veikia pozityvius simptomus. Risperidonas veikia pozityvius simptomus taip pat efektyviai kaip ir tipiniai APV, kadangi gana stipriai blokuoja D2 mezolimbiniame trakte ir yra efektyvus gydant negatyvius simptomus, nes veikia dopamino deficitą žievėje. Risperidonas ryškiai blokuoja histamino receptorius, kas sąlygoja sedaciją ir svorio padidėjimą. Jis vidutiniškai veikia seksualinę funkciją dėl dopamino blokados ir antiadrenerginio poveikio. Nesukelia agranuliocitozės ir nepanašu, kad gali sukelti vėlyvąją diskineziją ir piktybinį neurolepsinį sindromą. Kiti ŠP tokie kaip insomnija, ažitacija, galvos skausmai, nerimas, rinitas paprastai pasitaiko pacientams gydomiems risperidonu. Risperidonas yra siejamas su padidėjusia rizika galvos smegenų kraujotakos sutrikimų pagyvenusiems pacientams.

Risperidonas greitai absorbuojamas GIT ir pasiekia koncentraciją plazmoje po 1 valandos. Ilgas pusinės eliminacijos laikas bei aktyvus metabolitas leidžia skirti risperidoną kartą per parą. Metabolizuojamas CYP 450 ir pats yra šio fermento inhibitorius, jis nėra 1A2 substratas, todėl cigarečių rūkymas reikšmės neturi.

Yra skysta risperidono forma ir risperidono injekcijos, kurios skiriamos kartą per 2 sav. VPD 4-6mg/d.

Olanzapinas. Taikomas gydymui nuo  1996m. Jis yra panašus į klozapiną savo afinitetu receptoriams, jis blokuoja D1, D2, 5HT2a, muskarininius, H1, alfa1. Metabolizuojamas kepenyse CYP 450, pats lengvai slopina šio fermento izofermentus. GIT absorbuojamas greitai, maistas neturi įtakos absorbcijai. Viena didelė studija parodė, kad olanzapinas 15mg/d yra efektyvesnis nei haloperidolio 10mg gydant psichozės simptomus. Olanzapinas moduliuoja mezolimbinio trakto funkciją be žymaus EPS, neryškiai veikia tubuloinfundibulinį traktą ir turi normalizuojantį efektą NMDA receptoriams. Yra pastebėta, kad olanzapinas veikia glutamatinę sistemą ir neleidžia pasireikšti į sch panašiems simptomams, kuriuos sąlygoja NMDA antagonistai, pvz., ketaminas. Olanzapinas nesukelia agranuliocitozės. Dėl specifinio poveikio į receptorius, jis sukelia tik minimalius EPS ir ortostatinius simptomus, turi silpną ar vidutinį anticholinerginį poveikį, bet gali sukelti gana ryškią sedaciją. Be to olanzapinas turi afinitetą M2 cholonerginiams autoreceptoriams, taigi jis gali sąlygoti ACH padidėjimą, kas palankiai veikia kognityvines funkcijas. Prolaktino padidėjimas yra praeinantis. Kartais būna galvos skausmas, svaigimas, ažitacija, miego sutrikimai. Daugelis pacientų vartojančių olanzapiną skundžiasi dėl svorio padidėjimo. Dėl to padidėja rizika metaboliniam sindromui, hiperglikemijai ir hiperlipidemijai. Olnzapinas turi kelias svarbias sąveikas su kitais vaistais. FDA buvo patvirtinta indikacija skirti olanzapiną gydant bipolinį afektinį sutrikimą kaip papildomą vaistą, o taip pat ir monoterapijai, kai kurios studijos parodė, kad jis lygiai toks pat efektyvus, kaip ir litis bei valproinės rūgšties dariniai.

Yra tabletinė olanzapino forma, tirpios tablets bei injekcinė forma. VPD 5-20mg/d, DPD 30g/d.

Kvetiapinas. Yra rinkoje nuo 1997m. Jo farmakodinamika panaši į klozapino, tačiau jis nesukelia agranuliocitozės. Kvetiapinas turi didesnį afinitetą 5РЕ2a receptoriams nei D2 receptoriams, štai dėl ko jis beveik nesukelia EPS. Ilgai skiriant kvetiapiną jis patikimai blokuoja mezolimbinio trakto dopamino receptorius, bet neblokuoja nigrostriatinio trakto. Jis turi gana auštą afinitetą histamino receptoriams ir alfa1 ir žemą afinitetą alfa 2, D1, muskarniniams receptoriams, taigi dažnai pasitaiko ortostatiniai simptomai, svaigimas, svorio padidėjimas, bet žymiai rečiau anticholinerginiai simptomai ir seksualinė disfunkcija. Prolaktino kiekis plazmoje po trumpo padidėjimo normalizuojasi dėl žemo afiniteto D2 receptoriams tubuloinfundibuliniame trakte.

Kvetiapinas yra efektyvus gydant psichotinius nuotaikos sutrikimus, bipoinį afektinį sutrikimą ir yra naudingas gydant šizoafektinį sutrikimą ir bipolinį afektinį sutrikimą paaugliams.

Kvetiapinas greitai absorbuojamas ir 80% surišamas su plazmos baltymais. Pikinė koncentracija pasiekiam po 1,5val. Metabolizuojamas CYP 450, su amžiumi jo metabolizmas lėtėja, taip pat jis lėtėja sergant inkstų, kepenų ligomis. Kvetiapinas yra kliniškai reikšmingas dėl to, kad yra  veiksmingas gydant negatyvius ir pozityvius simptomus, jo nežymus EPS, nepadidina prolaktino, neveikia kraujo ląstelių, mažai sąveikauja su kitais vaistais. Skirti pradedamas palaipsniui nuo 25mg/d, dozė gali būti didinama iki 800(1200)mg/d, dalinama į du kartus.

Amisulpridas. Mažesnėmis dozėmis apie 300mg/d jis selektyviai blokuoja presinaptinius dopamino receptorius, kad sąlygoja dopamino padidėjimą mezokortikiniame trakte ir pagerina negatyvius simptomus. Didesnėmis dozėmis jis blokuoja postsinaptinius dopamino receptorius ir yra selektyvus mezoimbiniam traktui ir turi mažesnį afinitetą nigrosriatiniam traktui, kas apsprendžia tai, jog jis mažina pozityvius simptomus ir nesukelia EPS. Tačiau jis gali sukelti gana ryškų prolaktino padidėjimą. Jis nesukelia ortostatinės hipotenzijos, sedacijos ir anticholinerginių simptomų.

VPD 400-800mg/d.

Sertindolis. Jis gana stipriai blokuoja alfa 2 receptorius, todėl jo dozė turi būti titruojama. Jis nesukelia EPS ir prolaktino padidėjimo skiriant terapines dozes. Tačiau jo naudojimas ribojamas dėl galimybės sukelti QT prailgėjimą ir yra rekomenduojama gydant sertindoliu sekti EKG. Dėl šio šalutinio poveikio sertindolio gamyba buvo nutraukta 1998m, tačiau kai kuriose šalyse šiuo metu atnaujinta. VPD 16-20mg/d.

Ziprasidonas. Sintezuotas 2000m.ziprasidonas veikia kelias receptorių sistemas ir veikia negatyvius bei pozityvius receptorius skiriant 80-160mg/d dozę padalintą į du kartus. Jis turi didelį afnitetą serotonino receptoriams, D2 ir D3 receptoriams, kitiems turi žemą afinitetą. Dėl to ziprasidonas retai kada sukelia EPS r ortostatinius simptomus, o taip pat sedaciją ir anticholinerginius simptomus. Taip pat nėra pastebėta kraujo pakitimų ir prolaktino padidėjimo. Taip pat nesukelia problemų dėl svorio padidėjimo, yra pastebėta, kad jis netgi sumažina svorį. Dažnai būna pykinimas, dispepsija, pilvo skausmai, vidurių užkietėjimas, somnolencija, sloga, miego sutrikimai, kartais pakyla transaminazių lygis, bet tai būna praeinantis reiškinys. Kai tik vaistas pasirodė, buvo manoma, kad dėl QT prailgėjimo jis gali sukelti rimtus širdies ritmo sutrikimus, dėl to prieš skiriant jį atlikdavo EKG, tačiau vėliau pastebėta, kad ziprasidonas turi riziką sukelti ritmo sutrikimus tokią pat nedidelę kaip ir kiti atipiniai APV. Yra pastebėta, kad ziprasidonas yra veiksmingas gydant maniją, o taip pat dėl 5HT1a receptorių agonizmo jis slopna srotonino ir noradrenalino reabsorbciją ir taip gali mažinti depresijos ir nerimo simptomus, kurie dažnai būna sergant sch ir taip sumažina suicidališkumo riziką.

Pikinė koncentracija plazmoje pasiekiama po 4 val. Bioprienamumas padidėja iki 60%, jei ziprasidonas skiriamas kartu su maistu. Beveik 100% jo susijungia su plazmos baltymais. Metabolizuojamas kepenyse CYP 450, bet pats šiam fermentui įtakos neturi, todėl beveik nestebima sąveikos su kitais vaistais.

Ziprasidonas išleidžiamas kapsulėmis, yra ir injekcinė forma.

Aribiprazolis.Jis yra skiriamas schizofrenijos gydymui nuo 2002m. manoma,kad jis yra III kartos APV, nes neblokuoja D2, o yra šių receptorių dalinis agonistas ir yra dopamininės sistemos stabilizatorius. Taigi aribiprazolis veikia kaip agonistas ar antagonistas priklausomai nuo dopamino koncentracijos tam tikroje smegenų srityje. Kadangi pozityvūs simptomai atsiranda dėl dopamino pertekliaus mezolimbiniame trakte, ten aribiprzolis veiki kaip antagonistas, negatyvių simptomų atsiradimas siejamas su dopamino trukumu mezokortikiniame trakte, taigi ten jis veikia kaip agonistas. Jis minimaliai veikia tubuloinfundibulnį ir nigrostriatinį traktus, dėl to nesukelia prolaktino padidėjimo ir EPS. Tyrimai parodė, kad aribiprazolis yra veiksmingas gydant pozityvius simptomus taip pat kaip ir haloperidolis bei risperidonas ir yra efektyvesnis gydant negatyvius simptomus nei haloperidolis. Aribiprazolis taip pat yra 5HT2a antagonistas  ir 5HT1a agonistas, kas apsprendžia tai, jog jis pagerina depresijos symptoms,mažina nerimą bei palankiai veikia negatyvius ir kognityvinius simptomus, o taip pat nedidina polaktino ir nesukelia EPS. Aribiprzolis turi nedaug ŠP, minimaliai veikia svorį, skelia tik neryškią sedaciją, nesukelia QT prailgėjimo, ortostatiniai simptomai yra minimalūs. Dažniau pasireiškia akatizija ir pykinimas. VPD 10-20mg/d.

APV sukeliami šalutiniai reiškiniai.       

Ekstrapirmidiniai šalutiniai reiškiniai. Atsiranda dėl dopamino ir acetilcholino disbalanso, sukeliamo APV.

• Distoninės reakcijos. Apie 10% pacientų, gaunančių tipinius APV gali išsivystyti mios distoninės reakcijos. Dažniausiai tai pasireiškia ankstyvose gydymo stadijose, pirmomis gydymo dienomis arba po dozės didinimo. Pastebėta, kad tai labiau būdinga jauniems pacientams. Distoninės reakcijos gali būti gana skausmingos ir gąsdinančios. Distonija taip pat gali pasireikšti nutraukiant APV. Skiriamos tokios distoninės reakcijos: blefarospazmas, trizmas, tortikolis, torzioninis spazmas- kūnas persukamas per liemenį, opistotunus, okuliogirinė krizė- „verčia akis“, rijimo diskinezija- springimas, Kulenkamfo sindromas- išsikiša ar užkrenta liežuvis.

Gydomos skiriant anticholinerginius vaistus, priklausomi nuo sunkumo- per os (triheksifenidilas 2-8mg/d) ar parentraliai (benztropinas 2mg). Dažnai šie vaistai pradedami skirti profilaktiškai, tačiau yra pavojus dėl piktnaudžiavimo jais. Taip pat galima skirti BZD.

• Pasireiškia apie 20% gydomiems tipiniais APV pacientams. Pasireiškia bradikinezija, tremoru, mikrografija, sialorėja, seborėja. Gydymui skiriami anticholinerginiai vaistai, jei ŠP neryškus reikėtų vengti juos skirti, nes su parkinsonizmu pacientai ilgainiui apsipranta, o anticholinerginiai gali sukelti savo ŠP bei galimas piktnaudžiavimas jais.
• Pasireiškia 20-25% pacientų, gydomų tipiniais APV pirmų 10 gydymo dienų laikotarpyje. Tai objektyviai pastebimas ar subjektyviai jaučiamas nerimas, nenustigimas vietoje, neramumas kojose, trepsėjimas, gali būti padažnėjęs pulsas, padidėjęs prakaitavimas, gali pasireikšti kaip veržimasis namo, vakarais paprastai susilpnėja. Atsakas į gydymą anticholinerginiais vaistais menkas, geriau padeda beta- blokeriai (metaprololis, propranololis 10-20mg/d). Akatizija gali būti gana sunkia pakeliama, tuomet rekomenduojama keisti gydymą. Yra svarbu atskirti akatiziją nuo ligos paūmėjimo, ažitacijos, sukeltos psichozės simptomų.
• Vėlyvoji diskinezja. Pasireiškia nevalingais distoniniais skruostų, liežuvio, kramtomųjų raumenų, liemens, galūnių judesiais su rotaciniais ir atetoidiniais komponentais. Atsiranda po ilgo gydymo tipiniais APV. Manoma, kad tai sukelia dopamino receptorių hpersensityvumas, atsiradęs dėl ilgo APV skyrimo, taip pat yra įrukta ir GABA sistema. Yra sudėtinga atskirti, ar diskinezija yra ligos simptomas, nes 5% sergančių šizofrenija panašūs judesiai būna iki gydymo, bet jie išauga iki 20% po gydymo. Riziką TD atsiradimui turi visi ligoniai gydomi tipiniais APV, ne tik sergantys sch. Pastebėta, kad didesnę riziką turi tie, kam buvo EPS ankstyvose gydymo stadijose, sergantiems organinėmis galvos smegenų ligomis, moterims, vyresnio amžiaus žmonėms. Atsiradus TD reikėtų sumažinti ar nutraukti anticholinerginio vaisto skyrimą, sumažinti iki minimalios aktyvios dozės APV arba geriau pakeisti atipiniu APV, skirti klozapiną, kadangi manoma, kad jis lengvina TD simptomus, o taip pat ir gydo psichozę.

Anticholinerginiai šalutiniai reiškiniai.

Atsiranda dėl galvos smegenų nervų ir kitų parasimpatinių nervų parasimpatinės funkcijos blokados. Pasireiškia burnos sausumų ir dėl to atsirandančiomis dantenų ligomis ir kariesu, neryškiu matymu, akių sausumu, fotofobija, midriaze, kuri gali sukelti akispūdį ir glaukomos priepuolį, vidurių užkietėjimais ir netgi dinaminiu ileusu, šlapimo susilaikymu. Manoma,kad su šiuo APV poveikiu susijęs ir kognityv funkcijų pablogėjimas.Stipriausiu anticholinerginiu poveikiu pasižymi klozapinas ir chlorpromazinas,todėl jie neturėtų būti skiriami pacientam su glaukoma ir prostatos padidėjim

Antiadrenerginiai šalutiniai reiškiniai.

Dėl alfa 1 receptorių blokados gali pasireikšti hipotenzija, dažnai tai būna ortostatinė hipotenzija. Didesnę riziką turi vyresnio amžiaus žmonės ir pacientai gaunantys didesnes vaistų dozes. Gana ryškų antiadrenerginį ŠP turi fenotiazinų grupė vaistai, taip pat klozapinas, kvetiapinas, risperidonas, sertindolis, dėl ko jų dozė turi būti titruojama. Dėl sumažėjusio AKS atsiranda kompensacinė tachikardija, kas vyresnio amžiaus pacientams gali sukelti širdies funkcijos sutrikimus.Taip pat būdingas galvos svaigimas ir sedacija. Dėl alfa 2 blokados gali pasireikšti seksualinė disfunkcija.

Kiti šalutiniai reiškiniai.

– Piktybinis neurolepsinis sindromas. Gali atsirasti 0,5% pacientų, gaunančių tipinius APV. Tai yra mirtinas ŠP, mirštamumas siekia 20%. Pagrindiniai simptomai yra karščiavimas, sąmonės sutrikimai, raumenų rigidiškumas, autonominės sistemos nestabilumas, sunkūs EPS (pirmiausią rigidiškumas). Būna padidėjęs serumo KFK bei leukocitozė su nuokrypiu į kairę. Atsiradę raumenų irimo produktai gali sąlygoti inkstų nepakankamumą. Manoma, kad šis sindromas atsirandadėl greitos dopamino receptorių blokados hipotalame ir nigrostriatiniame trakte, dėl ko sutrinka termoreguliacija, atsiranda raumenų spazmas, produkuojantis daug šilumos, kuri neišskiriama į išorę. Didžiausia rizika PNS buvo pradedant gydymą didelėmis APV dozėmis ir greitai jas didinant. Taip pat didesnę riziką turi pacientai su organinę smegenų ligą, alkoholizmu, Parkinsono liga, hipertiroidizmu, psichomotoriniu sujaudinimu, protiniu atsilikimu, dehidratacija. Manoma, kad visi APV, o taip pat ir litis, TCA bei SSRI gali sukelti PNS, tačiau dažniausiai jis atsiranda gydant haloperidoliu.

Gydymas: nutraukti antipsichotikus, monitoruoti gyvybines funkcijas (geriau ITS), rehidratacija, bromkiptinas, dantrolenas (pas mus nėra), sedacija su BZD, jei reikia DPV, psichozės gydymui- EIT. Antipsichotikų skyrimą reikia nutraukti mažiausiai 5 dienoms, jei reikia skirti vėl, geriausiai pasirinkti su mažiausiu afinitetu dopamino receptoriams- klozapiną, kvetiapiną, dozę didinti palaipsniui, vengti ilgo veikimo ir stiprių APV

– Hematologinai simptomai. Apie 10% pacientų, vartojančių chlorpromaziną išsivysto leukopenija.

Agranuliocitozės rizika teoriškai atsiranda vartojant bet kokį APV, tačiau realiai ji yra susijusi su klozapinu. Agranuliocitozė užfiksuojama, kai neutrofilų kiekis yra mažiau nei 500 kubiniame mm, leukocitų skaičius- mažiau 1000 kubiniame mm. Agranuliozitozę reikia įtarti,kai atsiranda tokie simptomai kaip gerklės skausmas, karščiavimas, bendras negalavimas, kraujavimai. Agranuliocitozės dažnumas po metų gydymo yra 0,8%. Skiriant klozapiną svarbus kraujo rodiklių monitoravimas. Jei leukocitų sumažėja iki 3000 kubiniam mm klozapiną reikia nutraukti. Atsiradus agranuliocitozei pacientas turi būti izoliuotas dėl infekcijos pavojaus.

– Svorio padidėjimas ir metabolinis sindromas. Palyginti su bendra populiacija sergantys sch turi didesnę riziką nutukimui. Jie taip pa turi didesnę riziką hipertenzijos, kardiovaskulinių sutrikimų, II tipo CD, hiperlipidemijos atsiradimui. Atipiniai APV turi gana didelę įtaką svorio padidėjimui ir su tuo susijusiems sutrikimams. Labiausiai svorį didina klozapinas, po jo olanzapinas, po to risperidonas ir kvetiapinas, galiausiai amisulpridas. Ziprasidonas ir aribiprazolis svoriui įtakos neturi. Didžiausią riziką turi vidutinio amžiaus vyrai, turėję viršsvorį iki gydymo pradžios. Labiausiai svoris paveikiamas pirmais 6 gydymo mėnesiais. Manoma, kad mechanizmas yra rezistentiškumas insulinui ir jis nepriklauso nuo dozė. Trečdaliui tokių ligonių net nutraukus gydymą tenka skirti peroralinius antidiabetinius vaistus.

– Aritmijos. Kai kurie APV prailgina QT intervalą ir dėl to atsiranda ritmo sutrikimai, torsades de pointes. Manoma, kad staigios mirtys, susijusios su APV vartojimu būna būtent dėl to. QT ilgesnis nei 500ms turi klinikinę reikšmę. Labiausiai QT prailgėjimui ir aritmijoms turi įtakos tiordazinas. Iš naujų vaistų tai būdinga ziprasidonui, sertindoliui.

– Hiperprolaktinemija. Atsiranda dėl APV poveikio dopamino receptoriams tubuloinfundibuliniame trakte. Hiperprolaktinemija gal sukelti galaktorėją, ginekomastiją, amenorėją, hipogonadizmą, seksualines disfunkcijas ir didina osteoporozės riziką. Ilgai gydomos APV moterys turi didesnę riziką susirgti krūties vėžiu. Labiausiai prolaktiną didina tipiniai APV. Nauji vaistai- kvetiapinas, sertindolis, ziprasidonas, aribiprazolis it klozapinas netur įtakos prolaktino kiekiui. Olanzapinas turi minimalų praeinantį poveikį. Amisulpridas, risperidonas prolaktino kiekį didina gana ryškiai.

– Sumažėjęs traukulių slenkstis. Generalizuoti traukuliai buvo užfiksuoti 1% pacientų gydomų APV, kuo didesnė dozė, tuo didesnė rizika. Manoma, kad silpnesnio antipsichotinio poveikio ir stipresnio sedacinio poveikio vaistai dažniau sukelia traukulius nei stipresnio antipsichotinio poveikio. Didžiausią riziką traukuliams turi klozapinas, 5% pacientų, gaunančių 600-900mg/d dozę buvo traukuliai. Atsiradus traukuliams reikia nutraukti skiriamą vaistą ir paskirti antikolvunsantą, bet ne karbamazepiną, bei BZD.

– GIT simptomai– anoreksija, sialorėja (klozapinas)

– Oda– bėrimas, padidėjęs jautrumas saulei.

– Kepenys– gelta, padidėję fermentai.

– Akys– pigmentinė retinopatija (tioridazinas)

Antidepresantų  farmakodinamika, farmakokinetika,dozavimas,sukeliami nepageidaujami reiškiniai.                      

AD šalina patologiškai pablogėjusią nuotaiką, jais gydomos įvirios kilmės depresijos: endogeninės, psichogeninės ir somatinės; t.p. gydomi ir kiti afektinio spektro komorbidiniai sutrikimai- fobijos, obsesijos, panikos priepuoliai, potrauminis stresas, valgymo sutrikimai, somatoforminiai sutrikimai; jų skiriama ir depresijų recidyvų prevencijai.

• Tricikliai AD;
• Monoaminooksidazės inhibitoriai (grįžtamo ir negrįžtamo poveikio);
• Antros kartos heterociklai AD
• Selektyvios serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI);
• Dvigubo serotoninerginio poveikio AD (DSA);
• Selektyvios serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai (SNRI);
• Noradrenerginio ir specifinio serotoninerginio poveikio AD (NASSA);
• Selektvios noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai (NARI);

Farmakodinamika. AD veikia galvos smegenų neurotransmiterių sistemas, vieni labiau serotoninergines, kiti noradrenergines, o kai kurie dopaminergines.

Yra žinomi septyni serotonino receptorių tipai, šiuolaikinė farmakologija įrodė, 5HT1a, 5HT1b, 5HT2c, 5HT3 receptorių reikšmę AD neurobiologijai. Serotoniną sintetina neuronai iš triptofano, jį ardo monoaminooksidazė. Serotoninerginiai neuronai randami nucleus raphe, takai iš jo šakojasi po visą žievę. Serotoninas jungiantis su 5HT receptoriais dalyvauja antriniai informacijos nešikliai (cAMF, adenilatciklazė, fosfokinazė), perduodamas nervinis imulsas. Iš sinaptinio plyšio dalis serotonino reabsorbuojama atgal į presinapsinį neuroną, dalį suardo MAO. Depresijos metu trūksta serotonino, todėl MAO ihibitoriai slopindami fermentą didina erotonino kiekį sinaptiniame plyšyje. SSRI slopina serotonino reabsorbciją, todėl jo kieki sinaptiniame plyšyje didėja, kadangi tuo metu serotonino veikiami ir 5HT3 receptoriai, gali pykinti. Serotoninas mažina ir agresyvumą, nerimą, reguliuoja lytinę elgseną, miego ciklus, slopina jautrumą skausmui.

AD veikia ir noradrenalino neurotransmisiją. Noradrenalinas sintetinamas iš tirozino. Daugiausia jo sintezuojama nucleus coeruleus, noradrenerginiai takai į žievę eina šalia serotoninerginių, todėl tarp jų yra sąveika. Noradrenalinas reguliuoja kognityvines funkcijas, organizmo budrumą, adaptacijos reakcijas, o jo perteklius sukelia maniją. Yra presinapsiniai alfa2 receptoriai, postsinapsiniai alfa1, alfa2 ir posinapsiniai beta1. Presinapsiniai alfa du receptoriai atpažįsta noradrenaliną sinapsėje ir stabdo jo tolesnį išskyrimą apsaugodami nuo per didelės stimuliacijos, tokie receptoriai yra ir serotononerginiuose neuronuose, jie stabdo serotonino išskyrimą. Posinapsiniai alfa vienas receptoriai yra jaudrinamieji, dėl jų stimuliacijos impulsas plinta neuronu. Blokuodami presinapsinius alfa du receptorius AD padidina NA išskyrimą į sinapsinį plyšį. Ilgai vartojant AD ne tik padidėja NA kiekis plyšyje, bet ir sumažėja receptorių.

Skirtingos NT sistemos glaudžiai susijusios tarpusavyje, todėl vienos sistemos stimuliavimas veikia kitą. Dopaminerginis aktyvumas mezolimbinėje sistemoje padidina paskatas, iniciatyvumą. Ilgalaikis AD vartojimas padidina ir GABAerginį aktyvumą kaktinėse skiltyse. Dėl to AD poveikis pasireiškia tik po dviejų trijų savaičių, dėl tų pačių priežasčių juos reikia tęsti kelis mėnesius būsenai pagerėjus.

Farmakokinetika, dozavimas ir šalutiniai reiškiniai žr. prie atskirų AD aprašymo.

TCA, MAOI, antros kartos heterocikliai antidepresantai, SSRI             

TCA.Turi gydomąjį poveikį 70- 80% atvejų, tačiau turi nemažai šalutinių reiškinių. TCA gerina nuotaiką, mažina nerimą, aktyvina psichomotoriką, veikia raminamai. Jiems priklauso amitriptilinas, doksepinas, trimipraminas (sedacinio poveikio), desipraminas, imipraminas, nortriptilinas (turi stimuliujantį poveikį), tianeptinas (modifikuotas TCA). Nuo depresijos klinikos ypatumų pasirenkamas ir TCA- anksiolitinio arba stimuliuojančio poveikio.

Farmakokinetika. Su baltymais susijungia apie 75- 98% AD. Gydomuoju poveikiu pasižymi vaisto laisva frakcija. Dauguma TCA turi aktyvius metabolitus. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po 2- 6 valandų. Pusinio eliminavimo trukmė 10- 25 val. TCA organizme greitai metabolizuojami kepenyse, TCA ir jų metabolitai daugiausia išsiskiria su šlapimu, jie patenka į motinos pieną. TCA turi ryškų teratogeninį poveikį.

Kontraindikacijos. Absoliučios: padidėjęs jautrumas, uždaro kampo glaukoma, širdies veiklos sutrikimai, ypač laidžiosios sistemos pakenkimas, neseniai persirgtas MI, prostatos hipertrofija, pilorostenozė, žarnų nepraeinamumas, ūmus apsinuodijimas NS slopinančiais vaistais arba alkoholiu. Santykinės: prostatos hipertrofija, kai šlapimo pūslėje šlapimo neužsilieka, sutrikusi kepenų ir inkstų veikla, epilepsija, sutrikusi kraujodara, padidėjęs skydliaukės aktyvumas, atviro kampo glaukoma (skirti prižiūrint oftalmologui).

Dozavimas. Dozė priklauso nuo depresijos sunkumo, amžiaus, somatinės būsenos, vaisto pakeliamumo, jautrumo, ŠP. TCA gaminami tabletėmis, injekcijomis, esant sunkiai būsenai galima lašinti į/v. Skirti pradedama nuo mažos dozės 25mg/d, palaipsniui didinti. TCA terapinė dozė yra 50- 300mg/d, išskyrus nortriptiliną- 75-150mg/d, tianeptiną- 37,5mg/d. Dozė dalinama į 2-3 kartus. Vyresnio amžiaus pacientams ir paaugliams reikia žymiai mažesnės dozės. Nors antidepresinio poveikio reikia laukti dvi tris savaites, tačiau anksiolitinis, miegą, apetitą gerinantis poveikis pasireiškia jau pirmomis dienomis. Pastebėta, kad TCA gali sukelti maniją.

Šalutinis poveikis. Reaguodami su histamininiais ir cholinerginiais receptoriais TCA sukelia nemažai nepageidaujamų reiškinių. Dėl poveikio histamininiams receptoriams atsiranda slopinimas, mieguistumas, padidėja apetitas ir svoris, gali ištikti arterinė hipotenzija. Dėl poveikio cholinerginiams receptoriams, daugiausia muskarininiams, reiškiasi akomodacijos sutrikimai, dvejinimasis, burnos džiuvimas, vidurių užkietėjimas, šlapimo susilaikymas, sinusinė tachikardija, kognityvinių funkcijų pablogėjimas, galimas glaukomos priepuolis. Vyresnio amžiaus žmonėms gali atsirasti cholinolitinis delyras. Veikdami adrenoreceptrius jie gali sukelti ortostatinę hipotenziją, reflektorinę tachikardiją, visi TCA trikdo lytinę funkciją. Kai kurie TCA blokuodami ir dopamino reabsorbciją gali sukelti nerimą, paūminti psichozinę simptomatiką.

Sąveika su kitais vaistais. TAC gali sustiprinti simpatomimetinį vaistų poveikį ir sukelti ritmo sutrikimus, AKS padidėjimą. Antikonvulsantai gali sumažinti TCA poveikį, o APV padidinti. TCA negalima skirti kartu su MAOI, nes gali atsirasti traukuliai, hipertoninė krizė, mirtis. Po MAOI skyrimo būtina padaryti dviejų sav. pertauką.

Apsinuodijus TCA būna sausos gleivinės, išsiplėtę vyzdžiai, diplopija, vėmimas, ataksija, šlapimo pūslės parezė, žarnyno parezė, tachikardija, pagyvėję sausgysliniai refleksai.prasideda intoksikacinė psichozė pasireiškianti delyrine simptomatika. Būsenai blogėjant atsiranda traukuliai, sutrinka širdies ritmas,krinta AKS,atsiranda plaučių edema, mirtis

Sedacinio ir anksiolitinio poveikio TCA.

Amitriptilinas. Pasižymi stipriu anksiolitiniu, sedaciniu bei antidepresiniu poveikiu.

Doksepinas. Rekomendu depresijoms su funkciniais GIT negalavimais, miego sutrikimams, vyresnio amžiaus žmonėms

Trimipraminas. Anksiolitinis ir sedacinis poveikisstipresnis už amitriptilino,nekardiotoksiškas,tinka vyresnio amžiaus žm.

Stimuliuojančio poveikio TCA.

Imipraminas. Turi stiprų AD poveikį, rekomenduojamas skirti esant vitaliniam liūdesiui su motorikos ir mąstymo slopinimu, rekomenduojamas panikos, OKS gydyti. Atsargiai skirti esant nerimui, baimei, gali išprovokuoti kliedesinę sp

Desipraminas savo poveikiu artimas imiprapinui.

Klomipraminas. Plataus psichotropinio spektro, stipraus AD poveikio. Svarbiausias iš TCA gydant OKS, panikos priepuolius, bulimiją, rezistentiškas depresijas.

Nortriptilinas. Mažiau kardiotoksiškas nei kiti, tinka pagyvenusiems žmonėms, vėlyvoms depresijoms.

Tianeptinas. Tai vieno ciklo modifikuotas TCA. Veikimo būdas skiriasi nuo kitų AD. Jis neslopina, bet stiprina serotonino reabsorbciją. Nustatyta, kad jis didina Amono rago ląstelių aktyvumą ir gerina  jų atsistatymą, moduliuoja neuroendokrininės sistemos reakciją į stresą mažindamas AKTH ir KS kiekį. Jis pasižymi anksiolitiniu poveikiu, tinka visoms depresijoms gydyti, recidyvų profilaktikai. Šalina somatinį ir psichinį nerimą, gerina kognityvines funkcijas, veiksmingai psichosomatinius sutrikimus,tinka vėlyvosiom,nerimastingom depresijom gydytiNeturi ŠP būdingTCA

MAOI. Yra grįžtamo ir negrįžtamo poveikio. Yra du MAO tipai: MAO-A yra svarbus serotonino noradrenalino ir nežymiai dopamino apykaitai, tai svarbu gydant depresiją, o MAO-B- dopamino apykaitai ir Parkinsono ligos gydymui. Pirmos kartos negrįžtamo poveikio MAOI visiškai blokuoja fermentą ir nėra kam katabolizuoti tiraminą, dėl to atsiranda gavos skausmai, kolapsai, hipertoninės krizės, komos ir net mirtis. todėl juos vartojant būtina laikytis dietos, o norint skirti kitos grupės AD reikia palaukti dvi savaites.. jie dabar retai naudojami, tik kartais rezistentiškoms depresijoms.

Moklobemidas. Tai grįžtamojo poveikio II kartos MAOI. Slopindamas MAO-A jis padidina serotonino, noradrenalino ir šiek tiek dopamino kiekį CNS. Jį vartojant nereikia laikytis dietos, nes po paris MAO aktyvumas atsistato ir metabolizuoja tiraminą, o be to, kai tiramino kiekis būna didelis, moklobemido ryšys su MAO nutrūksta. Keičiant gydymą į kitą AD nereikia daryti dviejų savaičių tarpo.

Su baltymais jungiasi pusė moklobemido dozės. Pusinės eliminacijos laikas 1- 4 val., su MAO jis būna susijungęs 12-14 val. Metabolizuojamas kepenyse.

Moklobemido AD poveikis prilygsta amitriptilinui, imipraminui, fluoksetinui, fluvoksaminui. Jis nesukelia nei ryškios sedacijos nei psichostimuliuojamojo poveikio, tačiau pirmomis dienomis jis gali sustiprinti nerimą, todėl kartu reikia skirti BZD arba slopinančio poveikio TCA nakčiai. Moklobemidas rekomenduojamas depresijoms su socialinėmis fobijomis, panikos priepuoliais, obsesijomis, konversiniais sutrikmais. Nesukelia kognityvinių funkcijų pablogėjimo, todėl turi pranašumą gydant vėlyvąsias depresijas. Neturi ir kardiotoksinio poveikio, nesukelia lytinės disfunkcijos. Juo patariama gydyti depresijas sergant Alzheimerio, Parkinsono ligomis.

VPD 300- 600mg/d. Šalutiniai reiškiniai nestiprūs ir laikini.

Antros kartos heterocikliai AD.

Šios grupės preparatai pasižymi visų psichotropinio poveikio aspektų pusiausvyra: antidepresiniu, sedaciniu, anksiolitiniu, aktyvinančiu psichomotoriką. Juos galima skirti ir vakare, prieš miegą. Pasižymi specifiniu poveikiu noradrenalino ir serotonino transmisijai. Šios kartos AD timoleptinis poveikis silpnesnis nei TCA, tačiau greičiau reiškiasi gydomasis efektas, sukelia mažiau šalutinių reiškinių. Skiriami įvairios kilmės depresijai gydyti.

Maprotilinas. Tinka depresijoms su nerimu, dirglumu, vėlyvosioms depresijoms.

Mianserinas. Gerai pakeliamas, galima skirti senyviems žmonėms, somatogeninėms depresijoms gydyti. Esant prostatos hiperplazijai ir glaukomai skirti reikia atsargiai. kad mianserinas gali didinti gliukozės kiekį kraujyje.

Bupropionas. Manoma, kad jis minimaliai veikia serotoninerginę sistemą, labiau noradrenerginę ir labiausiai dopaminerginę, todėl didindamas dopamino kiekį ir sant tam tikram polinkiui, gali sukelti psichozę. Indikuotinas retarduotai depresijai gydyti, esant hipersomnijai. Kontraindikuotinas nervinei anoreksijai gydyti, nes nuo jo gali sumažėti svoris. Jam būdingas švelnus stimuliuojantis poveikis. Mažiausiai iš kitų AD veikia lytinę funkciją. ŠP- ažitacija, pykinimas, nemiga. VPD 150- 300mg/d, pusinio eliminavimo trukmė 10- 20 val.

SSRI. Šiuo metu SSRI yra pirmo pasirinkimo vaistai sergant depresija. Taip pat jie yra skiriami esant nerimo sutrikimui, OKS, socialinei fobija, panikos sutrikimui, bipoliniam afektiniam sutrikimui, valgymo sutrikimams ir premenstruacinei disforijai. Jie pasižymi stipriu antidepresiniu poveikiu, kuris prilygsta TCA, sukelia palyginti nedaug šalutinių reiškinių, jiems nebūdingas kardiotoksinis, anticholinerginis ir sedacinis ŠP, jie neveikia kognityvinių funkcijų ir yra saugūs perdozavus, todėl juos galima skirti pacientams linkusiems į suicidą. Jie yra gerai toleruojami ir trumpalaikės ir ilgalaikės terapijos metu. Jų negalima skirti esant padidintam jautrumui, kartu su MAO. Juos patogu dozuoti, galima skirti vieną kartą per dieną išskyrus fluvoksaminą.

Farmakodinamika. SSRI blokuoja serotonino reabsorbciją, taip didina jo kiekį sinaptiniame plyšyje. Dėl padidėjusio serotonino stimuliuojam receptoriai: 5РЕ1a- antidepresinis, antiobsesinis, antipanikinis poveikis, 5РЕ2- ažitacija, akatizija, nerimas, insomnija, lyt. disfunkcija, 5РЕ3- pykinimas, GIT simptomai, galvos skausmai.

Farmakokinetika. Pusinio eliminavimo trukmė skirtinga (lentelė „Psichiatrijoje“, psl.561), fluoksetinas ir sertralinas sudaro aktyvius metabolitus. SSRI metabolizuojami kepenyse, jie yra gana stiprūs CYP450 inhibitoriai ir gali paveikti kitų vaistų metabolizmą, mažiausią sąveiką turi sertralinas ir citlopramas. Kraujyje 80-98% jungiasi su plazmos baltymais. Jie padidina alkoholio slopinamąjį poveikį.

Šalutinis poveikis. Dažniausiai pasitaiko pykinimas, galvos skausmai, galimas viduriavimas, miego, lytinės funkcijos sutrikimai, gali atsirasti tremoras. Retais atvejais- serotoninerginis sindromas, kuris pasireiškia tachikardija, pasimetimu, į maniją panašia būsena, vėliau gali atsirasti ataksija, mioklonijos, tremoras, hiperefleksija, hiperhidrozė, raumenų rigidiškumas, sujaudinimas, sąmonės sutrikimas. Šis sindromas gali būti mirtinas. Panašiai reiškiasi ir kartais atsirandantis SSRI nutraukimo sindromas. Atsiradus ŠP vieną SSRI grupės vaistą galima pakeisti tos pačios grupės kitu vaistu, nes ŠP spektras skiriasi.

Citalopramas. Tai pats selektyviausias SSRI, nesukelia nerimo, insomnijos, nepasižymi kliniškai reikšminga sąveika su kitais vaistais, retai pasitaiko ŠP ir jis švelnus. VPD 20-60mg/d.

Escitalopramas. Poveikis panašus į citalopramą, pasižymi dar mažesniu ŠP, gali būti pykinimas. VPD 10-20mg/d.

Fluoksetinas. Tinka gydyti nervinę bulimiją, depresijas su adinamija, anergija, hipersomnija. Gydymo pradžioje gali sustiprėti nerimas, atsirasti nemiga. Dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo nepastebėta nutraukimo sindromo, galim skiri tiems pacientams, kurie linkę praleidinėti dozes. VPD 20-80mg/d.

Fluvoksaminas. Tinka gydant nerimastingas depresijas, jis ramina, gerina miegą. Mažiausiai iš visų sukelia lytinę disfunkciją, tačiau turi kitus šalutinius poveikius, ypač GIT, jo aktyvesnė sąveika su kitais vaistais. Jį reikia atsargiai skirti su TCA, su klozapinu, nes gali išsivystyti delyras. VPD 100-200mg/d, dozė dalinama į du kartus.

Paroksetinas. Tai stipresnio sedacinio ir anksiolitinio poveikio AD. Tinka OKS, panikai, fobijoms, sunkiom depresijoms gydyti. Santykinai dažnesni šalutiniai reiškiniai, vyresnio amžiaus žmonėms gali būti obstipacijos. VPD 20-60mg/d.

Sertralinas. Gydant juo kiek greičiau pastebimas terapinis efektas. Jis turi mažiausiai šalutinių reiškinių, mažiausią sąveiką su kitais vaistais. Jis veikia ir dopaminergines struktūras, dėl to lyg tai gerina kognityvnes funkcijas, juo galima gydyti vėlyvąsias depresijas, depresiją sergant Parkinsono liga. Jis vienintelis registruotas vaikų OKS gydyti. VPD 50-200mg/d. Dozę reikia titruoti.

Naujieji antidepresantai – SNRI, NaSSA, NARI, SARI, agomelatinas        

SNRI. Tai selektyvios serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai.

Venlafaksinas. Geriausiai veikia serotonino reabsorbciją, didesnės dozės veikia noradrenalino, dar didesnės ir dopamino reabsorbciją. Jis beveik neveikia muskarininių, histamininių ir adrenerginių receptorių.

Farmakokinetika. Gerai rezorbuojasi iš GIT. Pusinio eliminavimo trukmė 3-7 val. Su plazmos baltymais susijungia trečdalis venlafaksino, metabolizuojamas kepenyse, išsiskiria su šlapimu. Sąveika su kitais vaistais silpna. Mažai toksiškas perdozavus.

Indikacijos. Gydomasis poveikis prilygsta CA. Tinka sunkioms ir vidutinio sunkumo depresijoms gydyti. Apie 40% atvejų stebimas efektas gydant rezistentiškas depresijas. Tinka OKS, socialinėms fobijoms, generalizuotam nerimui. Terapinis efektas pasireiškia jau pirmą savaitę

Dozavimas. VPD 75-375mg/d. Dozė didinama palaipsniui kas dvi tris dienas, skiriama du kartus per dieną, prailginto veikimo forma- vieną kartą.

Šalutinis poveikis. Priklauso nuo vaisto dozės ir dažniau pasitaiko pirmąją gydymo savaitę, o vėliau mažėja. Dažniausiai būna pykinimas, svaigulys, mieguistumas, burnos džiuvimas, vidurių užkietėjimas, nemiga, lytinė disfunkcija, anoreksija, padidėjęs prakaitavimas. Nuo didesnių dozių gali būti akomodacijos sutrikimai, sunki nemiga, gali pakilti AKS (2-3%).

Duloksetinas. Efektyviai mažina nerimą, veikia antidepresiškai, taip pat efektyviai šalina skausminius simptomus susijusius su depresija. Šie efektai pasireiškia dėl serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos mažinimo, kuri būna skiriant 30-120mg/d dozę. Šalutinis poveikis panašus į venlafaksino ir yra neryškus, duloksetinas yra saugus ir gerai toleruojamas. nedidina AKS. Buvo atlikti tyrimai, kurie parodė, kad jis padeda esant stresiniam šlapimo nelaikymui

NaSSA.Tai noradrenerginio ir specifinio serotoninerginio poveikio AD.

Mirtazapinas. Atsakas į gydymą mirtazapinu yra panašus į TCA ir SSRI. Jam būdingas antidepresinis, anksiolitinis, lengvas sedacinis, miegą gerinantis ir gilinantis (dėl poveikio į histamininius receptorius) poveikiai. Rekomenduojamas ir sunkioms depresijoms gydyti ir depresijoms su nerimu, nemiga, teigiamai veikia kognityvines funkcijas, dėl to tinka vėlyvosioms depresijoms. Gydomasis poveikis pasireiškia jau pirmą savaitę.

Farmakodinamika. Veikimas pagrįstas receptorių blokada: noradrenerginę transmisiją jis padidina blokuodamas alfa2 adrenerginius autoreceptorius ir taip apgausina noradrenalino kiekį sinapsiniame plyšyje. O NA stimuliuojant alfa1 receptorius serotoninerginiame neurone, didėja serotonino neuronų sužadinimas ir sustiprėja serotoninerginė neurotransmisija. Blokuodamas dar ir alfa 2 heteroreceptorius jis sustiprina serotonino išskyrimą. Be to blokuodamas 5HT2 posinapsinius receptorius jis apsaugo nuo ažitacijos, seksualinės disfunkcijos, o blokuodamas 5HT3 receptorius- nuo pykinimo ir vėmimo.

Farmakokinetika. Greitai ir gerai absorbuojamas GIT. Bioprieinamumas 50%. Pusinio eliminavimo periodas 20-40val. Su baltymais susijungia 85%. Metabolizuojamas kepenyse, išsiskiria didžioji dalis su šlapimu, dalis su išmatomis. Gali sustiprinti alkoholio ir BZD skeliamą slopinimą, nerekomenduojam skirti su MAOI.

Dozavimas. Gydomoji paros dozė 15-45mg/d, rekomenduojama vartoti vakare, vieną kartą per parą. Mirtzapinas gerai toleruojamas. Yra tirpstančios tabletės.

Šalutiniai reiškiniai. Dažniau pasitaiko padidėjęs apetitas ir svoris, mieguistumas pirmosiomis gydymo savaitėmis, pavieniais atvejais stebima neutropenija pirmomis savaitėmis.

NARI.Tai selektyvios noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai. Vienintelis atstovas yra reboksetinas.

Ji pasižymi labai selektyviu poveikiu tik noradrenalino transmisijai. Jis menkai veikia muskarininius, histamininius ir alfa adrenerginius receptorius. Dėl noradrenalino sumažėjimo silpsta sergančiųjų depresija gebėjimas susikoncenruoti, energija, džiausmingumas, pastebimas bejėgiškumas, neviltis, interesų praradimas. Veiksmingas vidutinėms ir sunkioms? Depresijoms gydyti. Pagerina nuotaiką, padidina motyvaciją, aktyvumą.

Farmakokinetika. Pusinio eliminavimo trukmė 13 val. Beveik visas susijungia su plazmos baltymais. Minimaliai sąveikauja su CYP450, saugus perdozuojant.

Dozavimas. Skiriamas du kartus per parą po 4-5mg.

Šalutinis poveikis. Dažniausiai pasitaiko burnos džiuvimas, vidurių užkietėjimas, nemiga, padidėjęs prakaitavimas.

DSA, SARI

Tai dvigubo serotoninerginio poveikio AD, jie blokuoja postsinapsinius 5HT2 receptorius ir slopina serotonino reabsorbciją. Noradrenalino reabsorbciją veikia silpniau. Jiems priklauso nefazodonas ir trazodonas.

Nefazodonas. Veiksmingiausias vidutinėms ir sunkioms depresijos gydyti, slopina nerimą, nereikia papildomai skirti BZD, gerina miegą, retai pablogina lytinę funkciją. Šalutiniai reiškiniai nestiprūs, retai sukelia nerimą, pykinimą, nemigą, galvos skausmą, kartais sutrinka kepenų funkcija, gydymo pradžioje gali sukelti sedaciją. VPD 400-600mg/d per2x

Trazodonas. Poveikis panašus į nefazodono. Kadangi dar blokuoja ir alfa du receptorius, tai jis turi ir adrenerginį poveikį ir su tuo susijusius šalutinius reiškinius tokius kaip ortostatinis kolapsas, širdies ritmo sutrikimai, lytinės funkcijos sutrikimai. Jis turi didesnį slopinantį poveikį nei nefazodonas. Jis nerekomenduojamas žmonėms su kepenų ligomis, neseniai turėjusiems širdies priepuolį. Gali sustiprinti alkoholio, trankviliantų poveikį. Skiriamas po 150 mg vieną du kartus per parą. Po 50mg skiriamas miego korekcijai.

Agomelatinas. Agomelatinas resinchronizuoja cirkadinius ritmus, atstato miego struktūrą sergantiems depresija. Nesukelia mieguistumo dieną, nesutrikdo dėmesio ir atminties, nedidina svorio, nesukelia lytinės disfunkcijos. Jis taikomas esant vidutinio sunkumo ir sunkioms depresijoms, depresijoms su nerimu, ryškiais miego sutrikimais.

Farmakodinamika. Tai yra melatoninerginis MT1 ir MT2 receptorių agonistas ir 5HT2c receptorių antagonistas. Jis neturi afiniteto adrenerginiams, dopaminerginiams,  histamininiams, cholinerginiams ir BZD receptoriams, neįtakoja monoaminų reabsorbcijos ir nedidina serotonino kiekio. Jis selektyviai didina noradrenalino ir dopamino kiekį kaktinės skilties žievėje.

Farmakokinetika. Jis labai greitai ir gerai absorbuojamas GIT. Maksimali koncentracija plazmoje susidaro po vienos dviejų valandų. Beveik visas susijungia su plazmos baltymais. Metabolizuojamas kepenų fermentų, jų neindukuodamas ir neslopindamas, todėl neveikia kitų vaistų metabolizmo. Labai greitai išsiskiria iš organizmo su šlapimu, tačiau inkstų ligos neveikia jo išskyrimo. Pusinės eliminacijos periodas 1-2val. Nutraukti galima staiga, nesukelia nutraukimo sindrom

Kontaindikacijos. Padidintas jautrumas vaistui,  kepenų ligos su funkcijos sutrikimų, nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais kepenų fermentų inhibitoriais (pvz., fluvoksaminas).

Taip pat nerekomenduojama skirti vaikams, nėščiosioms ir žindymo metų dėl duomenų stokos.

Šalutinis poveikis yra vidutiniškai išreikštas arba silpnas, pasireiškia pirmomis dviem gydymo savaitėmis.Dažniausiai pasireiškia pykinimas ir galvos svaigimas, bet jie praeina savaime ir nereikia nutrukti gydymo. Rečiau pasireiškia burnos džiuvimas,viduriavimas,galvos skausmai, nuovargis, niežulys, padidėjęs prakaitavimas, kartais padidėja kepenų ferment

Dozavimas. Skiriama tabletėmis po 25mg nakčiai, po dviejų savaičių dozę galima padidinti dvigubai.

 

Trankviliantai,farmakodinamika, farmakokinetika, gydymo principai,klinikinė charakteristika,šalutiniai reiškiniai. 

Dažniausiai vartojami trankviliantai šiais laikais yra benzodiazepinai (BZD). Pirmas jų buvo sintetintas chlordeazepoksidas 1957m. pastaruoju metu pasaulyje klinikinėje praktikoje taikoma apie 40 BZD. BZD gana greitai pradeda veikti, jų šalutinia reiškiniai yra neryškūs ir nedažni, mirštamumas perdozavus yra mažesnis nei barbituratų. Kai kurie autoria skirsto BZD į raminamuosius ir migdomuosius, tačiau jie visi pasižymi abiems poveikiais.

Farmakodinamika. BZD veikimas nėra visiškai aiškus ir dabar, tačiau naujausi duomenys patvirtina, kad jis yra susijės su GABA, kuri yra vinas slopinančių neuromediatorių smegenyse. BZD stiprina GABA poveikį. Manoma, kad BZD veikimo vietos CNS yra makromolekulinis kompleksas į kurį įeina GABA receptoriai, BZD receptoriai ir cloro kanalai. BZD receptoriai veikia šį kompleksą moduliuojančiai. Yra A ir B GABA receptoriai, manoma, kad BZD daugiausiai jungiasi su A receptoriais.

Farmakokinetika. Dauguma BZD pavartoti per os beveik visiškai absorbuojami. Poveikis pasireiškia gana greitai. Jų poveikis gali stiprėti po kelių pavartotų dozių, kol susidaro stabili koncentracija. Tai gali trukti kelia paras, taigi ir BZD, kurie skiriami nemigai gydyti taip pat gali pradėto veikti tik po kelių parų. Vartojant BZD injekcijomis į/r absorbcijos greitis svyruoja, neįmanoma nustatyti jų veiimo pradžią ir pabaigą.

BZD ir jų metabolitai pasiskirsto po visą kūną ir smegenis. Tik klorazepatas turi aktyvų metabolitą. Dauguma BZD yra susijungę su plazmos baltymais, ypač tie, kurių pusinės eliminacijos trukmė ilga. Hipalbuminemija stiprina BZD poveikį. BZD, kurie geriau tirpsta lipiduose, greičiau patenka ir išsiskiria iš smegenų. BZD pereina placentos barjerą, patenka į motinos pieną.

Dauguma BZD metabolizuojami kepenyse. Kai kurie išsiskiria su šlapimu nepakitę. Lorazepamo, oksazepamo metabolizmui reikalingas tiesioginis jungimasis su gliukuronine arba sieros rūgštimi, dėl to jie labiau tinkami vyresnio amžiaus pacientams ir tiems, kurių sutrikusi kepenų funkcija.

Indikacijos.

• įvairūs nerimo sutrikimai;
• trumpalaikis nemigos gydymas;
• kaip pagalbinė arba trumpai skiriama priemonė gydyti nerimą ir ažitaciją pacientams, kurie serga švairiais nuotaikos sutrikimais, sch arba kitomis psichozėmis.;
• adaptacijos sutrikimai;
• abstinencijos sindromas;
• traukulių sindromas ir epilepsinės būsenos;
• silpnai anestezijai ir anestezijos palaikymui;
• premedikacijai, endoskopijai;
• skeleto raumenų spastinės būklės;
• psichosomatiniai sutrikimai;
• kattoninė sch, kol bus pasiekiama EIT;

Kontraindikacijos ir atsargumo priemonės. Gali pakenkti sugebėjimus atlikti tikslius veiksmus, sukelti atminties sutrikimus (anterogradinė amnezija). Jų nereikėtų skirti pacientams linkusiems į savižudybę. Gali išsivystyti priklausomybė, todėl svarbu skirti tik tam tikrą laiką ir tik terapinėmis dozėmis. Vartoti juos reikėtų kuo trumpiau. Reikėtų skirti mažesnėmis dozėmis sergantiems kepenų, inkstų ligomis, lėtiniu plaučių nepakankamumu, miego apnėja, vyresnio amžiaus žmonėms. Negalima skirti BZD, jei pacientas yra jautrus jiems, serga uždaro kampo glaukoma, nėščioms ir žindančioms moterims.

Dozavimas. Dozavimas turi būti individualus, orientuotas į kuo mažesnes dozes. BZD skiriami per or, kai kurie jų- lorazepamas, diazepamas, klonazepamas, chlordeazepoksidas, klrazepatas ir midazolamas turi ir injekcines formas. Midazolamą galima vartoti į/r ir į/r, diazepamą ir chlordeazepoksidą nepatartina vartoti į/r dėl nenuspėjamos rezorbcijos.Jei BZD reikia vartoti ilgai, patartina vartoti mažiausiai penkis pusinės eliminacijos laikotarpius tam, kad galima būtų sprest apie preparato veiksmingumą.

Šalutiniai reiškiniai. BZD sukelia įvairaus laipsnio CNS slopinimą pradedant švelniu nuraminimu ir pasiekiant miego būseną, komą. Jie gali sukelti mieguistumą, ataksiją, nuovargį, suglumimą, silpnumą, svaigulį, sinkope. Šie nepageidaujami reiškiniai pasireiškia pirmomis dienomis, gali sumažėti ir išnykti tęsiant gydymą arba sumažinus dozę. Buvo aprašyta, kad gydant BZD senyvo amžiaus žmones išryškėdavo demencija. BZD gali sukelti anterogradinę amneziją, keistą ir neadekvatų elgesį, ažitaciją, per didelį jautrumą, klausos ar regos haliucinacijas, mąstymopatologiją, paniką, delyrą, depersonalizaciją, agresiją, perdėtą akstraversiją, antisocialius veiksmus. Yra duomenų, kad jie gali sukelti galvos skausmą, EPS, dizartriją, veido diskinezijas. Būna paradoksinės reakcijos, pasireiškiančios plepumu, bruzdumu, nerimu, manija, euforija, košmarais, ūmiu įtūžiu, padidėjusiu raumenų spastiškumu, hierefleksija. Paradoksinių reakcijų atveju BZD reikia nutraukti. Gali būti įvairūs GIT simptomai: pykinimas, vidurių užkietėjimas, padidėjęs apetitas, anoreksija, burnos džiuvimas. Taip pat aprašyti menstruacinio ciklo sutrikimai, ginekomastija, galaktorėja. Gali pasireikšti urtikarija, padidėjęs jautrumas saulei, niežulys, sąnarių skausmai, parestezijos. Gali sukelti leukopeniją. Tačiau visi minėti siptomai pasireiškia itin retai ir BZD yra gana saugūs.

Nuotaikos stabilizatoriai, indikacijos,klinikinė charakteristika            

Kaip nuotaikos stabilizatoriai vartojami:

• litis;
• antikolvunsantai: valproinės rūgšties dariniai, karbamazepinas, nauji antikonvulsantai- topiramatas, lamotriginas, gabapentinas.

Litis.Pradėtas vartoti medicinoje nuo 1850m, kai buvo pastebėta, kad litis turi slopinantį poveikį, tačiau nesurikdo sąmonės. Nuo 1956m taikomas manijai gydyti. Indikacijos: ūmi manija, bipolis afektinis sutrikimas, jo profilaktika, BAF depresinė fazė kartu su AD, depresinis sutrikimas- AD agmentacijai, ilgalaikis šizoafektinis sutrikimas. Ličio trukumas yra tas, kad jo poveikis pradeda pasireikšti tik po savaitės skyrimo, todėl jį reikia kombinuoti su stipriais APV bei BZD. Atsakas manijos metu būna 60%, bet mišrių afektinių būsenų ir greitų ciklų afektinių būsenų metu- tik apie 30%. Netvarkingas ličio vartojimas padidina recidyvų tikimybę. Skirti jis pradedamas palaipsniui, nakčiai, pradinė dozė- 500mg ličio karbonato, kas atitinka 13,5mmol/l ličio. Orientacinė dozė yra 900- 1800mg/d. Dozė turi būti mažesnė pagyvenusiems žmonėms bei sergantiems inkstų funkcijos sutrikimais. Taip pat palaipsniui jis turi būti ir nutraukiamas. Litį reikia atsargiai skirti esant inkstų ligoms, sutrikusiam vandens elektrolitų balansui, skydliaukės funkcijos sutrikimams, širdies, virškinimo trakto ligoms, miastenijai, kepenų patologijai, Adisono ligai, cukriniam ir necukriniam diabetui, psoriazei, organiniam CNS pakenkimui, neštumui, žindymui. Litis gerai ir greitai absorbuojamas, tačiau lėtai pasiskirsto po organizmą. Su baltymais nesusijungia. Pusinės eliminacijos periodas 12- 24 val. Organizme nemetabolizuojamas, išsiskiria su šlapimu nepakitęs. Svarbu yra nustatyti ličio koncentraciją kraujyje, nes jo terapinė platuma gana siaura, o dėl individualių organizmo savybių vartojant tą pačią dozę koncentracija gali labai skirtis. Ji tikrinama po savaitės vartojimo ir po savaitės kiekvieną kartą keičiant dozę, kol pasiekiama norima koncentracija, vėliau kas tris mėn. arba pagal kliniką. Optimali koncentracija yra 0,9 iki 1,2mmol/l, recidyvų profilaktikai- 0,6- 0,8mml/l. Ličio poveikis nėra aiškus, manoma, kad jis reguliuoja cirkadinį ritmą, veikia neurotransmiterių sistemą. Litis gana aktyviai sąveikauja su kitais vaistais: diuretikai gali padidinti ličio koncentracija dėl sumažėjusio išskyrimo, NSAID didina ličio koncentraciją, haloperidolis, SSRI, karbamazepinas didina neurotoksiškumo tikimybę, AKFI mažina ličio išskyrimą ir didina jo koncentraciją. Šalutiniai reiškiniai: vidutinio sunkumo GIT simptomai- viduriavimas, dispepsija- atsiranda pradėjus skirti litį ir būna praeinantys; rankų tremoras, koreguojamas propranololio; troškulys ir polidipsija, poliurija; kai kurių odos ligų (psoriazės, acne) paūmėjimas; skiriant ilgesnį laiką gali atsirasti hipotiroidizmas, tačiau tuo metu neverta nutraukti litį, o reikėtų skirti substitucinę terapiją tiroksinu, nuraukus ličio vartojimą, hormonai paprastai grįžta į normą; hiperparatiroidizmas (hiperkalcemija); nefrotoksiškusmas- sumažėja glomerulų filtracijos greitis, tačiau jis atsistato, labai mažai pacientų daliai gali išsivystyti intersticinis nefritas; svorio padidėjimas; tachikardija. Litis yra gana toksiškas. Kai koncentracija būna virš 1,5mmol/l ryškėja GIT simptomai- anoreksija, pykinimas, viduriavimas, atsiranda CNS simptomai- raumenų silpnumas, mieguistumas, ataksija, tremoras. Koncentracijai pasiekus 2mmol/l atsiranda sąmonės sutrikimai, traukuliai, kas gali progresuoti iki komos ir mirties. Gydymui taikoma hemodializė. Todėl reikia įspėti pacientus apie tai, kas gali padidinti ličio koncentraciją- vėmimas, viduriavimas, bedruskė dieta; reprodukcinio amžiaus moterims rekomenduojama vartoti kontraceptikus.

Valproinės rūgšties preparatai.

Kaip antikonvulsantai naudojami nuo 1963m, o nuo 1966m pastebėtas jų nuotaikos stabilizuojantis poveikis. Indikacijos tokios pačios kaip ir ličio, bet buvo pastebėta, kad jie yra žymiai veiksmingesni gydant mišrias afektines būsenas bei greitos ciklo kaitos sutrikimus, t.p. organinė manija, priklausomybė nuo psichoaktyvių medžiagų. Kontrindikacijos: kepenų ligos anamnezėje, jautrumas valproatams, kepenų ar kasos ligų manifestacija.

Valprotai greitai rezorbuojami iš GIT, plazmoje susijungia su baltymais, dėl to kiti vaistai, kurie turi didesnį afinitetą plazmos albuminams (aspirinas) gali išstumti valproatą, taip padidindami jo ŠP, kitus vaistus gali išstumti valproatai, taip padidindami jų terapinį poveikį arba toksiškumą (varfarinas), metabolizuojami kepenyse (dėl to sąveikauja su kitais vaistais, APV, TCA didina valpoatų koncentraciją- sedacija, karbamazepinas, fenitoinas mažina), turi dvidešimt metabolitų, kurie yra aktyvūs. Pusinės eliminacijos periodas 8-17 val. Gydomoji koncentracija plazmoje 300-700mkmol/l.

Valproatai veikia neuronų membraninį pralaidumą, sustiprina GABAerginę transmisiją. Manoma, kad veikia ir serotonino metabolizmą smegenyse.

Ūmiai manijai gydyti skiriama apie 20mg/kg kūno masės stebint kliniką ir valproinės rūgšties koncentraciją kraujyje. Afektinių epizodų prevencijai VPD 900-1800mg/d, didesnę dozę skiriant nakčiai, prailginto veikimo tabletes galima skirti kartą per parą.

Šalutinis poveikis. GIT: pykinimas, anoreksija, vėmimas, viduriavimas; CNS: tremoras, ataksija, svaigimas, sedacija; metaboliniai sutrikimai: svorio padidėjimas, asimptominis kepenų fermentų padidėjimas; dermatologiniai: išbėrimai, retais atvejais plaukų slinkimas, odos kraujosruvos dėl trombocitopenijos bei krešėjimo sutrikimų; hematologiniai: trombocitopenija; pavieniais atvejais gali būti Stvenso- Jonsono ir Lyelio sindromai; t.p. yra ryšys su policistinių kiaušidžių sindromo atsiradimu jaunoms moterims; valproatai turi teratogeninį poveikį, juos vartojant stebimi nervinio vamzdelio vystymosi defektai, todėl jo vengiama skirti nėštumo metu arba reprodukcinio amžiaus moterims patartina vartoti kontraceptikus. Perdozavus būdingi simptomai- sedacija, hipotenzija, širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sistemų sutrikimai, metabolinė acidozė, hiponatremija, koma.

Karbamazepinas.

Skiriamas ūmiai manijai kaip papildomas vaistas kartu su APV- greičiau išnyksta manijos simptomai. Ilgalaikis palaikomasis gydymas karbamazepinu sumažina dvipolio sutrikimo recidyvų riziką. Jis vartojamas kai litis buvo neveiksmingas arba sukėlė stiprų ŠP, kai yra mišri afektinė būsena, greita ciklų kaita, šizoafektinis sutrikimas, organiniai CNC sutrikimai, priklausomybė nuo psichoaktyvių medžiagų, abstinencijos būsena. Kontraindikacijos: kraujodaros sutrikimai, AV blokada, padidėjęs jautrumas, ūmi intermituojanti porfirija; santykinės kontraindikacijos- hematologiniai, Na apykaitos sutrikimai, sunkios širdies, kepenų, inkstų ligos, nėštumas, žindymas. Karbamazepinas absorbuojamas nevienodai, bioprieinamumas siekia 75-85%, su plazmos baltymais susijungia 75%, metabolizuojamas kepenyse, indukuoja kepenų fermentus, pasižymi autoindukcija, didina SSRI poveikį, mažina APV poveikį (iki 50%), fenobrbitalis, valproinė rūgštis, fentoinas mažina karbamazepino kiekį kraujyje, o kai kurie AB didina, 70% išsiskiria su šlapimu, 30% su išmatomis, pusinio eliminavimo trukmė 16- 24 val. Gydomoji koncentracija- 16- 42mkmol/l, dozė 400- 1600mg/d. Rekomenduojama tirti koncentraciją kas sav., vėliau kas tris mėn. Būtina stebėti kraujo ir kepenų fermentų pokyčius.

Šalutinis poveikis: dispepsiniai reiškiniai, svaigulys, nuovargis, mieguistumas, akomodacijos sutrikimai, alerginės reakcijos, galima leukocitozė arba leukopenija, trombocitopenija, kartais būna kepenų veiklos sutrikimai, pankreatitas, retai inkstų funkcijos sutrikimai, bradikardija, AV blokada. Perdozavus ŠP būna stipresnis, atsiranda ataksija, tremoras, sujaudinimas, traukuliai, sąmonės sutrikimai, ritmo sutrikimai, koma, mirtis. Apsinuodijimas gydomas simptomiškai.

Nauji antikolvunsantai.Pastebimas jų platesnis veikimo spektras. Jie papildomai moduliuoja glutamato neurotransmisiją, sumažindami jo dirginamąjį poveikį. Dėl kainos afektiniams sutrikimams skiriami ribotai.

Topiramatas.Sustiprina GABA veikimą, blokuoja glutamato receptorius, slopina karbanhirdazės izofermentus. Greitai absorbuojamas, su baltymais susijungia 15%, pusinės eliminacijos laikotarpis 20-30 val. Turi stiprų antikonvulsinį poveikį, tinka gydyti ūmią maniją, dvipolę depresiją, šizoafektinį sutrikimą, dvipolį sutrikimą su greitais ir ultragreitais epizodais. Pastebimas  60% poveikis gydant maniją ir 27%gydant depresiją. Paros dozė 200-1000mg/d. ŠP: nuovargis, pykinimas, nervingumas, svaigimas, parestezijos, tremoras, svorio sumažėjimas.

Gabapentinas. Nesijungia su baltymais, todėl nesąveikauja su kitais vaistais. Pusinio eliminavimo trukmė 6 val., dozavimas 900-2400mg/d. Pasižymi švelnia sedacija, tinka impulsyvumui, nerimui, agresijai, priešiškumui šalinti.

Lamotriginas. Pasižymi ryškesniu antidepresiniu poveikiu, veiksmingas ultragreitų ciklų eigos dvipoliam sutrikimui gydyti, asmenybės sutrikimų ar dirglumo gydymui.

Kiti gydymo metodai (Elektros  impulsų terapija šviesos terapija,transkraninė magnetinė stimuliacija ir kt

EIT – procedūra kurios metu elektros srovė per prie skalpo pridėtus elektrodus sukelia grand mal traukulius. Buvo pristatyta 1938 m.Italijoje Cerleti ir Bini kaip pakaitalas kitoms konvulsinėms terapijoms sukeliamoms skystų cheminių medžiagų. EIT vienas seniausių gydymo metodų, kuris dėl savo saugumo ir efektyvumo yra naudojamas ir dabar. ETT pradėta taikyti Amerikoje 1940 ir Lietuvoje po keletos metų. 1951 m. Cerleti ir Bini pasiūlė naudoti ir miorelaksantus sukcinilcholiną – nėra ryškesnių traukulių. Veikimo mechanoizmas nėra aiškus, manoma – beta receptorių aktyvumo smegenyse mažinimas,kas panašu į antidepresantų poveikį. Neurocheminė hipotezė – EIT metu keičiasi neurotransmiterių funkcija, susilpnėja adrenerginių postsinapsinių receptorių funcija, ir padidėja 5HT2, DA recept. Sensityvumas. Neurofiziologinė hipotezė traukulių metu smegenų dalis būna metaboliškai hiperaktyvi, o po priepuolio hipoaktyvi, tai pat stebima ir neuroendokrininių pokyčių.

Indikacijos EIT daugiausia nuotaikos sutrikimai, atsparūs antidepresantams, turintys didelę suicido riziką, depresija su melancholija. Tyrimai rodo, kad 70- 80 % gaunantys EIT pagereja. Indikacijos: vaistams atspari depresija, suicidinė depresija, depresija lydima atsisakymo valgyti, depresija nėštumo metu, anamnezėje teigiamas EIT poveikis, katatonija, ūmios šizofrenijos formos, manija, psichozinė ar melancholinė depresija. Pasiruošimas: kraujo tyrimas, šlapimo tyrimas, elektrolitų tyrimas, elekrtrokardiograma, fizinis ištyrimas, kadangi EIT priskiriama chirurginei procedūrai. Turi būti nutraukiami MAOI grupės vaistai, Litis, iš vakaro negalima gerti ir valgyti. Kontraindikacijos: absoliuti kontraindikacija EIT padidėjęs intrakraniinis spaudimas, reliatyvios – MI prieš pusmetį, nestabili KA, širdies nepakankamumas, hipertenzija ir veninė trombozė. Kitos būklės didinančios riziką – tūrinis CNS procesasas, aneurizmos, kraujagyslių malformacijos, ir kt. Susiję su didesne anesteine rizika. Nėra duomenų, kad pagilėtų atminties sutrikimai seniems žmonęms(retai pasitaiko atminties sutrikdymai – kaip šalutinė reakcija), procedūra pakankamai saugi nėštumo metu. Skiriama energija kiek reikia 20 vatų lemputei deginti  2 s –  40J; duodamas vienas impulssas – taip geriau dėl mažesnio poveikio atminčiai. Tokia stimuliacija dažniausiai sukelia nuo pusės iki minutės trunkančius tonikloninius traukulius. Komplikacijos – užtrukęs priepuolis, tuomet skiriama į veną diazepamo, hipotenzija ar hipertenzija, bradiaritmijos, laringospazmas, užtrukusi apneja, po procedūros dažnai būna galvos skausmas, pykinimas ir raumenų skausmas. Gali sukelti retrogradinę amneziją, nėra duomenų, kad sutrikdytų anterogradinę atmintį ar mokymosi procesą.

Amobarbital natris(Amytal) skyrimas intraveniniu būdu (galima ir tiopentali, fenobarbitali ar benzodiazepiną) iki sedacijos kuomet atsiranda lengvas lateralinis nistagmas ir paini kalba. Naudojamas esant mutizmui, katatonijai – dažniausiai spontaniškai pradeda kalbėti ir psichitras veda interviu iki valandos, ar kol gaunam pakankamai informacijos. Pacientams su delyru ar demencija pablogėja būsena. Yra kontraindikacijų(radau Andersen knygoje).

Transkraniinė magnetinė stimuliacija. Tai nauja (prieš 10 m.) sukurta procedūra, nereikia jokios premedikacijos, tinkama ambulatoriniams pacientams. Atlikimas: taikant nestiprią stimuliaciją ieškoma vietos, kurios veikimas magnetiniu lauku skatina plaštakos raumenų susitraukimą, per keletą cm nuo šios vietos atliekama magnetinė stimuliacija 10 ar 20 Hz magnetiniu lauku, nuo 4 iki 50 s trunkančiomis impulsų salvėmis. Procedūros trukmė iki pusės val, pacientas nejaučia jokio dikomforto, skausmo. Veikia neuromediatorių disfunkciją, poveikis panašus į EIT. TMS taikma nuotaikos sutrikimams, depresijoms, geriau veikia depr. Be psichozės simptomų, pagerine antidepresantų poveikį. Yra duomenų,kad TMS sumažina negatyvius ŠF simptomus, galvos smegenų kraujotakos sutrikimus, periferinės nervų sistemos ligas, lėtinį skausmo sindromą.

Šviesos terapija – gydymas intensyviu šviesos srautu. XIXa. Pradžioje prancūzų psichiatras Esquirolis savo pacienams rudenį ir žiemą kentusiems nuo depresijos rekomenduodavo gydytis saulėtoje Italijoje. Danų fizioterapeutas Finsenas apdovanotas Nobelio premija už šviesos įtakos tyrimus, gydant įvairias ligas. Psichiatrijoje pradėtas nuo 1981m. Rozentalio , 1995 m. Lietuvoje. Poveikis paaiškinamas įvairiai – tai cirkadinio ritmo sutrikimo, vidinių svyravimų dezorganizacijos, liumenų hipotezė, tinklains jautrumo šviesai hipotezė, melatonino sekrecijos hipotezė. Gydymo trukmė iki keturių sav, 5 kartus per sav., rytais tarp 6-10 val., retai vakarais sutemus, bet ne anksčiau 20 val. Indikacijos: sezoniniams sutrikimams, bulimijai, nėštumo depresijai, adaptacijos sutrikimams, premenstruaciniam dirglumui, preklinikines liūdesio, nerimo būklėms. Gydant sezonines depresijas didesnis efektyvumas esant atipiniams simptomams. Netaikytina kai serga manija, akių ligomis, cukralige, onkologinėmis ligomis, psichozinė būsena.